Leigh综合症

Leigh综合征的临床和病理分析一、关于命名Leigh病或称Leigh脑病，因尸检发现以基底节、丘脑等基底节区对称性坏死性病灶为特征故又称亚急性坏死性脑病或亚急性坏死性基底节脑病。二、分类1.原发性Leigh病继发性中毒性(CO、霉甘蔗、山豆根等药物)严重缺氧性严重感染性2.早发型mtDNAT8993C(G)，以母系方式传递晚发型PDHC和COX缺陷三、病理学方面大体无明显异常。在脑切面上可见壳核、丘脑、中脑、脑桥等区域有双侧对称性的灰黄色小块沉着和弥散的坏死灶，有时波及下橄榄和脊髓后角等。镜下可见从丘脑到脑干各部有多处基层融解,重者完全坏死，并伴有脱髓鞘斑块,广泛的血管增生和星形胶质细胞增生反应。少数病例可波及下丘脑和尾状核等，但乳头体通常不受侵犯。四、临床表现1.智力及运动方面的发育迟缓、视力下降、眼外肌瘫痪、眼震、构音障碍、共济失调、局限性肌阵挛、一侧或双侧舞蹈样运动等。2.脊髓、周围神经受累的表现，如肢体无力、肌张力可能下降、深反射可能减低或亢进、肢端感觉缺失或异常、肌萎缩。最特殊的症状是阵发性中枢性过度换气，见到这种症状应考虑该病的可能。病程通常发展较慢，某些起病较晚的也可迁延较久，也可缓解一阶段而由全身感染而加重。五、辅助检查1.实验室检查血和脑脊液中乳酸、丙酮酸水平明显升高；肌酶可正常或增高；血、尿氨基酸及有机酸检测均未见异常；脑脊液检查均正常。2.电生理检查EEG正常或慢波增多、睡眠期多灶性痫样放电;BAEP正常或双侧脑干上段传导障碍,VEP正常或波形分化及重复性差。六、诊断1.临床诊断(1)具有典型临床表现。(2)神经影像学检查见到以壳核为著的双基底节及(或)脑干对称性长Ｔ1长Ｔ2病变。(3)血及(或)脑脊液乳酸水平升高。2.病理诊断(1)脑组织见到特征性改变,包括多发性对称性脑干、基底节灰质核团的局灶变性坏死,神经元丢失,伴毛细血管增生、扩张,黑质均受累,乳头体不受累。(2)肌肉组织可有肌纤维异常，但无破碎红纤维，可见到肌膜下线粒体堆积及线粒体形态改变。3.分子遗传学诊断血液和组织中线粒体ＤＮＡ检测发现已知相关位点的点突变(mtDNAＴ8993Ｇ或Ｔ→Ｃ)可以诊断母系遗传的Leigh病。也有报道mtDNA9176位点突变。组织(血淋巴细胞及皮肤成纤维细胞)mtDNA突变率与Leigh综合征的临床表现有良好的相关性，因此临床上可直接检测这些组织的mtDNA突变来诊断Leigh综合征。七、鉴别诊断1.Wernicke脑病此病与Leigh综合征具有类似的病理改变和分布特点，不同之处在于此病常常累及乳头体，而Leigh综合征乳头体一般不累及，黑质病变常见。此病常有长期维生素缺乏或酗酒的病史，起病较快，一般多见于成年人或孕妇，通常无家族遗传史。2.脑白质营养不良少数Leigh综合征病例仅有白质受累,而无基底节及脑干病变，类似脑白质营养不良，但增强MRI扫描可见受累白质呈多发囊性变是Leigh综合征的特点。因此若无典型基底节、脑干MRI表现，尚不能轻易否定Leigh综合征诊断。此外，还应与Wilson病、线粒体脑肌病相鉴别。八、治疗本病尚无特效药物。高糖膳食，大剂量硫胺类（维生素B1每日1000〜2000mg）、辅酶Q10每日100〜200mg以及支持疗法。Leigh综合症病例患者，男性，32岁，因行动笨拙15年，反应迟钝10余年，加重伴饮水发呛，言语不清3月于2001年5月10日入院。15年前家人发现其行动笨拙迟缓，无言语不利，无智能减退，可以正常参加工作学习，学习成绩中等，未经治疗。10年前出现反应迟钝，经常走路和骑车时摔倒，曾经在宣武及北大医院就诊，自诉腰穿脑脊液检查常规、生化均正常，头颅CT未见异常。服用左旋多巴、安坦，上述症状未见好转，反而进行性加重，逐渐发展到工作学习不能。三月前肢体笨拙无力，反应迟钝加重，精神状态差，且出现言语不清，饮水呛咳，卧床，情绪易激动，自服“安坦2mg/d”治疗，症状未见好转。既往史：七年前患高血压症。血压波动在160-120/90-120mmHg间，服复方降压片1片，一日三次。个人史：小学初中智能基本正常。家族史：父母体健非近亲结婚。父母家族无类似病史。大哥体健（出生在邯郸），二哥13岁发病，症状同患者类似，27岁死亡于宣武医院（诊断不详）。本人及其二哥，姐姐出生在承德，其姐姐34岁，有痴呆史。入院查体:体温36.7℃，脉搏82次/分，呼吸18次/分，血压160/120mmHg。营养尚好，发育正常，全身浅表淋巴结不肿大及粘膜无黄染出血，胸廓对称无畸形，心界不大，心率82次/分，律齐，双肺听诊未闻及干湿啰音，腹软无压痛及反跳痛,肝脾肋下未触及，双下肢不肿。神志清楚，言语不清，对答切题，表情呆板，记忆力，计算力减退，定向力及理解判断匀正常。双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，眼底未窥入，无眼震，双眼外展、内收均差，咽反射减弱，软鄂上举力弱。颈无抵抗，四肢肌力4级，肌张力低，四肢肌腱反射(+)，双侧Hoffmann(-)，双侧Babinski(+),双侧Rossolimo(+)。指鼻轮替差，跟膝胫试验欠稳，无感觉障碍。辅助检查：血常规WBC16700，中性89%。ESR41mm/h。血生化HBDH202（90〜200）u/L，TBIL0.54mg/dL(0.1〜0.4),DBIL141.9mg/d(150〜250)。血清铜蓝蛋白312mg/L（242～360mg/L），血清铜氧化酶吸光度0.41光密度(0.2～0.53光密度)，查K-F环(-)。血乳酸4.4mmol/L（0.5～1.78），余均正常。ECG：窦性心动过速，非特异性T波异常。脑电图示广泛轻度异常。胸片示双肺纹理增粗,余未见异常。腹部B超肝血管瘤,余未见异常。头部MRI示双侧豆状核、丘脑、中脑红核、桥脑后部可见较明显对称分布长T1长T2信号灶,病灶边界清楚，脑实质未见明显其它异常信号。结果:仅行头部局解。脑重量1100g。大体所见：固定后脑标本，双侧大脑半球对称，大脑表面未见渗出及出血，脑膜无增厚，脑底未见渗出，脑底动脉不清晰，双侧颈内动脉充盈，未见明显动脉粥样硬化，未见扣带回疝、海马沟回疝及小脑扁桃体疝。常规沿灰结节水平冠状切面切脑，依次连续切脑，脑片厚1cm。双侧大脑半球对称，未见明显水肿，可见双侧额叶大脑纵裂旁软脑膜增厚，以左侧为著。大脑灰白质交界尚清楚。未见皮层及白质萎缩，脑室不大，双侧苍白球、中脑及桥脑被盖部可见界限清楚的坏死灶，质地软。小脑未见著变。镜下所见：病变主要位于基底节区、中脑导水管周围以及桥脑被盖部。表现为局部组织解离，小血管增多，血管壁增厚伴玻璃样变性，星形细胞反应性增生，伴大量格子细胞浸润。病变部位神经元未见著变。CD68显示病变区域大量吞噬细胞存在；LFB染色显示病变区域髓鞘脱失，吞噬细胞胞浆内可见阳性着色的髓鞘碎片；Bodian染色提示病变部位轴索减少，但相对髓鞘而言，保存尚可；VG在玻璃样变的血管表达；血管内皮FⅧ表达阳性；GFAP在增生的胶质细胞表达；结构完整的神经元NF阳性。病理诊断：Leigh综合征，主要累及双侧基底节、中脑导水管周围、桥脑被盖部及第四脑室周围。