易栓症抗凝治疗指南

易栓症抗凝治疗指南安徽省立医院血液科吴竞生易栓症定义由于遗传性或获得性抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白缺陷或代谢障碍所致的易发生血栓栓塞的疾病状态。易栓症涉及多学科，对其深入研究，将使临床上“原因不明”的，尤其是年轻的血栓患者得到明确诊断与治疗。易栓症的分类遗传性（基因突变）获得性抗凝蛋白缺陷抗磷脂抗体综合征抗凝血酶AT缺陷（1965年）蛋白C缺陷（1981年）恶性肿瘤（Trousseau综合征）蛋白S缺陷（1984年）凝血因子增高老龄凝血因子缺陷PNH、PDMFVLeiden创伤与围手术期FII20210A妊娠与产褥期异常纤维蛋白原血症征制动、经济舱综合纤溶蛋白缺陷避孕药、激素异常纤溶酶原血症tPA缺乏PAI-1增加代谢缺陷高同型半胱氨酸血症多为幼年发病，反复发作，有血栓家族史。VTE:amultifactorialdiseaseacquiredgeneticmixedtransientVTEriskfactorsPurpuraFulminansinanewbornwithhomozygousproteinCdeficiencyFVLeiden突变揭示西方白种人DVT的重要发病机制October23,200027-yearoldwomandiesfrompulmonaryembolismshortlyafterarrivalatHeathrowairport,aftera20-hourjourneyfromAustralia(TheGuardian,23/10/2000)AirtravelandVTEAnnualincidenceofDVTWhites0.8-1.2x1000HongKongChinese0.16x1000Liuetal,HongKongMedJ2002rateratio(vswhite)AfricanAmericans1.27(1.07-1.51)Hispanic0.60(0.54-0.67)Asians/PacificIslanders0.26(0.22-0.30)*Whiteetal,AnnInternMed1998*idiopathicorsecondary静脉血栓栓塞症的流行病学(venousthromboembolism,VTE)总人群中VTE的年诊断率西方国家：0.5~2/1000。中国大陆：无大规模调查的流行病学数据。中国香港：0.167/1000中国人VTE发生率低于高加索人？52527610826234743151416513601002003004005006001994199519961997199819992000200120022003Numberofpublications近10年国内杂志发表的有关VTE的文章数目VTE的遗传性危险因素高加索人群中，最常见的遗传性危险因素为：三种抗凝蛋白缺乏：蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏VTE患者中的检出率10~15%。两种基因突变:因子VLeiden突变凝血酶原G20210A突变VTE患者中的检出率50%。DVT患者抗凝蛋白缺乏情况nDeficientproteinsATPCPSTotalChinaMainland(Bai,2000)875(5.7%)8(9.2%)13(14.9%)26(29.9%)Taiwan(Shen,1997)853(3.5%)16(18.8%)28(32.9%)47(55.3%)Hongkong(Liu,1994)525(9.6%)9(17.3%)10(19.2%)24(46.1%)Japan(Suehisa,20011132(1.8%)9(8.0%)20(17.7%)31(27.4%)Europe(denHeijer,1996)26910(3.7%)15(5.6%)7(2.6%)32(11.9%)高同型半胱氨酸血症定义为高于对照组90*或95#百分位水平。DVT患者中高同型半胱氨酸血症hyperhomocysteinemiaOddsRatioDVTControlChina(Qiu,2003)*15/69(21.7%)11/111(9.9%)2.5(Gao,2003)*21/33(63.6%)4/33(12.1%)9.5Holland(denHeijer,1996)#28/269(10.4%)13/269(4.8%)2.5VTE遗传性危险因素50%10%40%10%50%40%抗凝蛋白缺乏其他/未明APC-R(Geneticdefect?)APC-R(FVLeiden)中国汉族人群高加索人群其他/未明抗凝蛋白缺乏遗传性抗凝血酶缺乏症（I型）家系先证者反复双下肢肿痛，活动受限。多普勒彩色超声：左髂静脉、双侧下肢静脉血栓。实验室检查:AT：A(%)AT：Ag(mg/L)先证者4597母亲4296弟弟43109姨母46114姨表妹47121参考值80～120215～360其他家系成员AT：A和AT：Ag均在正常值范围内。AT基因外显子59833T→A无义突变→Tyr363Stop(中华血液学杂志，2006，27：9，598）2001GuidelineondiagnosisandtreatmentofPTETheSocietyofRespiratorydiseasesChineseMedicalAssociationClinicalsuspicionofPTEVentilationandperfusionscanCompressionultrasoundvenographyD-Dimer······ConfirmationofPTEHCTPAorContrastPAifnecessaryAnticoagulanttherapyFibrinolytictherapyifindicated(+)(-)ExclusionofPTEFellowupifnecessary(-)(+)RiskfactorscreenHCTPA:helicalCTpulmonaryangiography易栓症的治疗一、病因：如肿瘤、APS二、外科：手术、滤网三、替代治疗：AT、PC、PS浓缩物或重组制品四、抗凝五、抗血小板六、溶栓七、中药八、预防肝素的使用和监测目前肝素仍然是应用最为广泛的抗凝药物。LMWH安全、给药方便、有效和副作用小等特点正逐渐取代普通肝素而成为主要的抗凝药物。进展；合成的戊糖FXa抑制剂（fondaparinux），预防和治疗血栓机制尚未完全清楚，但与其他常规药物相比具有多项优势。英国血液学标准委员会++FibrinFibrinogenProthrombinThrombinFVaFXFXaFVIIIaFIXaThrombin-AntithrombinComplexFXa-AntithrombinComplexAntithrombin+HeparinorECHeparanSulphateAnticoagulantAnticoagulantTF/FVIIaAntithrombinAnticoagulantpathwayECVIIaVaCa++PLPROTHROMBINASEXXaIIIIaFibrinogenFibrinIXaVIIIaCa++PLTENASEIXXIaCa++XIXIIXIIaHMWKANTITHROMBINAnticoagulantactionVVIIIAT肝素的化学特性药用肝素是从猪或牛的黏膜组织提取,由硫酸化葡萄糖胺和己糖醛酸以1，4糖苷键交连成。平均分子量13，000～l5，000，抗凝活性180～220IU／mg。普通肝素：用化学法(亚硝酸或加碱水解)或酶法(肝素酶)通过解聚作用获得。生物学活性取决于分子量，约3000～5000。抗凝活性取决于特定的戊多糖序列．与抗凝皿酶结合并使其活化。特定序列在肝素中占l/3，LMWH由于解聚作用含量更少。LMWH：抗FXa活性需特定的戊糖序列(分子量1700)，抗FⅡa活性需18个双糖组成的短链(分子量5400)。LMWH抗FXa活性＞抗FⅡa活性。钙盐（速避凝）总抗凝活性较钠盐低。LMWH药理学特点抗因子Ⅹa作用更强，其抗FⅩa与抗凝血酶活性之比例为4:1，而标准肝素为1:1。抗FⅩa活性与其抗血栓能力密切相关；而抗凝血酶活性与用药后的出血并发症有关去除了部分与血小板结合之部位，诱发HIP↓及功能障碍者相对少见用量较小，对AT的依赖性较低，且不诱发AT下降，治疗DIC具有特别重要意义钙盐（速避凝）总抗凝活性较钠盐低。肝素标准化应用指南第七届美国胸内科医师协会(ACCP)会议（2006）建立LMWH国际标准化的检测方法（1986年）抗FXa活性和抗FⅡa活性来定义低分子肝素的抗凝活性。在英国，LMWH已经取代普通肝素而成为临床首选。最近推荐戊糖fondaparinux预防髋骨骨折和全髋／全膝关节置换术后血栓。应首先评估患者是否有静脉血栓形成的危险因素，根据危险因素的分级决定是否需要预防治疗根据患者的具体情况决定抗凝剂的种类、时间及剂量。患者风险：患者本身的凝血功能来评估其发生血栓或出血的可能疾病风险：患疾病导致血栓和出血的危险因素肝素风险：各种肝素制剂的剂量、有效性及发生出血的可能预防DVT考虑结合其他一些非药物治疗（手术、滤网）临床各科血栓性疾病的抗凝治疗指南-骨科手术较大的骨科择期手术肝素预防骨科术后血栓形成的作用肯定。Meta分析：普通肝素降低了骨科术后约2／3亚临床、临床DVT和PE的发生率。致命性PE的死亡率下降21％。一致通过在髋／膝关节替换术首选LWMH髋关节手术也可用凋整剂量的普通肝素，不推荐ASA（疗效差）。膝关节置换术不推荇ASA和普通肝素。手术后预防≥7～lO天，高危患者可延长。·大的择期骨科手术推荐LWMH或fondaparinux≥7～10天。(A级)髋关节骨折DVT和致命性PE风险比全髋／膝关节替换术高，推荐：预防剂量的fondaparinux和LMWH。（A级）下肢管形石膏制动者DVT危险性较高，预防剂量LWMH。(B级)神经外科神经外科相关性出血后果较为严重，肝素对此类患者的抗血栓作用还不肯定。肝素和LWMH能降低静脉血栓的风险，但同时也可能引起大出血，建议：物理方法．如弹力袜加压治疗预防血栓。非手术患者血栓发生＞外科手术。支持用LMWH理由：出血风险↓肝素诱导血小板减少的发生率↓REVENT研究：3700例中危患者50001Udalteparin，14天DVT下降45%。推荐：具有高危因素的非手术患者应用LWMH预防血栓（A级）肿瘤LWMH治疗静脉血栓的肿瘤患者可延长生存期，机制不清。除临床实验外，不推荐为抗肿瘤药物。妊娠与产褥期肝素和LMWH不能通过胎盘，可选择用于预防和治疗妊娠相关性静脉血栓。BCSH和皇家妇产科医学院（RCOG)妊娠与产褥期预防治疗血栓指南1、推荐LMWH，Bid方案：无需频繁检测，有条件测抗FXa调整剂量。2、用药早期计数血小板，避免延误肝素诱导的血小板减少的诊断，LMWH用于健康妊娠妇女预防血栓时罕见。3、非妊娠+静脉血栓患者，抗凝治疗6个月。妊娠+血栓≥6个月。妊娠早期+静脉血栓，无其他危险因素，抗凝6个月后→减至预防剂量。4、开始进行体力活动，不能增加肝素剂量，需由医师制定进一步的治疗和检测方案下肢深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）肝素能降低致命性PE和DVT复发率。LMWH与肝素同样有效，但HIP低。推荐：DVT首选LWMH（A级）；普通肝素：首剂5000U（75U/kg）→18U/kg，iv，gtt，测APTT，qd，调整剂量→2-4h，重复APTT。可将相同剂量分2次。（A级）PE先溶栓，然后肝素。脑静脉窦血栓形成普通肝素治疗脑静脉窦血栓有效，肝素治疗组死亡率接近0％。治疗剂量(25000～65000U，APTT时问延长2倍)。最初几天即能观察到症状的改善。颅内出血不是治疗的禁忌症。没有LWMH治疗脑静脉窦血栓的数