15口服降糖药最新进展

省医院内分泌省医院内分泌口服降糖药物的应用及新进展省医院内分泌省医院内分泌高血糖的药物治疗多基于2型糖尿病的两个主要异常病理生理改变：胰岛素抵抗胰岛素分泌受损省医院内分泌省医院内分泌口服降糖药适应症用于治疗2型糖尿病-饮食控制及运动治疗后，血糖控制不满意者2型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗-酮症酸中毒-高渗性非酮症性酸中毒-合并感染、创伤或大手术-妊娠-使用口服降糖药物，血糖控制不满意者省医院内分泌省医院内分泌糖尿病口服降糖药物胰岛素促分泌药物胰岛素增敏药物a-糖苷酶抑制剂磺脲类非磺脲类双胍类噻唑烷二酮类DPP-Ⅵ抑制剂省医院内分泌省医院内分泌降糖药物的作用机制肌肉及脂肪组织a-葡萄糖苷酶抑制剂+–(-)(+)(-)(+)(+)碳水化和物的吸收肝糖产生胰岛素分泌葡萄糖摄取血糖胃肠道胰腺肝脏双胍类降糖药噻唑烷二酮磺脲类降糖药苯甲酸类衍生物省医院内分泌省医院内分泌◆主要刺激胰岛β细胞分泌胰岛素与β细胞膜上的Su受体特异性结合，使K+通道关闭，膜电位改变，Ca++通道开启，胞内Ca++升高，使胰岛素分泌◆胰外效应肝脏胰岛素抵抗减轻外周组织胰岛素抵抗减轻磺脲类（Sulfonylureas,Su）降血糖作用机理省医院内分泌省医院内分泌适应症◆DM2，非肥胖者的一线治疗药物禁忌症◆DM2伴酮症酸中毒，或有酮症和倾向◆严重感染，手术及应激时◆严重慢性并发症，严重肝肾功不全◆妊娠时，或对本药过敏者◆1型糖尿病省医院内分泌省医院内分泌磺脲类药物治疗适应症•胰腺β细胞仍旧有功能—胰腺仍能分泌足够的胰岛素•在18岁以后被诊断为2型糖尿病的患者•新诊断的非肥胖的2型糖尿病患者•能够规律进食不会忘记进餐的2型糖尿病患者，并且对饮食治疗掌握较好的患者•不需要胰岛素治疗的糖尿病患者•肥胖的2型糖尿病患者服用双胍类、噻唑烷二酮类、α糖苷酶抑制剂效果不满意或不能耐受省医院内分泌省医院内分泌磺脲类降糖治疗效果◆多数2型糖尿病（DM2）开始治疗时有效◆空腹及餐后血糖可降低◆HbAlc可下降1-2%◆是目前许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药省医院内分泌省医院内分泌不同磺脲类药物药效及剂量药效时间半衰期剂型每日剂量分次/日（h）（h）（mg/片）(mg）甲磺丁脲6-124-8500500-15002-3（已淘汰）格列苯脲16-2410-162.52.5-151-2格列齐特12-24128080-3201-3格列吡嗪8-242-452.5-302-3格列喹酮6-82-4301802-3格列美脲24612-81省医院内分泌省医院内分泌排泄途径（%）代谢产物肾脏粪便格列苯脲5050有降糖作用格列齐特60-7020抑制PC聚集、降脂格列吡嗪9010抑制PC聚集、降脂格列喹酮595无降糖作用格列美脲6040无降糖作用磺脲类药物代谢特点省医院内分泌省医院内分泌不良反应通常耐受性好，不良反应发生率3.2%◆低血糖,最常见，最严重◆1-3%消化道不适◆0.1%血液系统反应◆体重增加省医院内分泌省医院内分泌低血糖的诱因◆进餐延迟，或体力活动加剧，尤其二者兼有◆药物剂量过大，尤其长效制剂◆一般不严重，进食可缓解◆年老者体弱，长期剂量偏大，可发生严重低血糖，甚至死亡省医院内分泌省医院内分泌注意:◆餐前半小时服用，从小剂量开始◆对老年人和肾功能不全者建议用短效磺脲类药物◆优降糖易导致严重低血糖，老年人慎用◆不主张足量使用，3-4片即可省医院内分泌省医院内分泌甲氨酰甲基苯甲酚衍生物（瑞格列奈；那格列奈）餐时血糖调节剂◆作用机理：与Su相似，有不同点◆与胰岛β细胞膜上结合位点不同◆不加速β细胞功能衰竭不进入细胞内不抑制蛋白质（胰岛素原）的合成不促进胞泌作用省医院内分泌省医院内分泌2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式省医院内分泌省医院内分泌诺和龙®模拟自然恢复生理性胰岛素分泌省医院内分泌省医院内分泌瑞格列奈作用特点◆口服吸收好，30-60分钟达最大血液浓度◆半衰期60分钟，生物利用度63%◆92%经粪胆途径排泄，代谢产物无降糖活性◆降低空腹血糖4.1mmol/l，餐后血糖5.7mmol/L◆HbA1c降低1-1.5%省医院内分泌省医院内分泌瑞格列奈临床应用◆适用于DM2，单独或与双胍类，α-糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、NPH胰岛素合用◆进餐时服用，不进餐不服药◆初始剂量0.5mg，最大单剂量每次主餐前4mg,每日最大剂量16mg省医院内分泌省医院内分泌瑞格列奈安全性及不良反应◆耐受性好，仅少数人有轻度的不良反应常见：头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加◆低血糖、发生率低，症状轻，多在白天发生◆92%经粪胆途径排泄，轻度肾功能损害者可以口服省医院内分泌省医院内分泌双胍类(Biguanides)◆苯乙双胍(降糖灵)国外已淘汰，应用不当可引起乳酸酸中毒◆二甲双胍为目前国际、国内主要应用的双胍类药物，引起乳酸酸中毒少UKPDS亚组试验显示可以减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡率可以防止或延缓糖耐量异常向糖尿病的进展2007年中国2型糖尿病防治指南省医院内分泌省医院内分泌许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药有些指南还推荐为非肥胖2型糖尿病患者的一线用药2007年中国2型糖尿病防治指南省医院内分泌省医院内分泌二甲双胍作用机理◆抑制肝糖原异生，减少肝葡萄糖输出◆减少肠道对葡萄糖的吸收◆增强机体对胰岛素的敏感性◆增强外围组织对葡萄糖的摄取◆不刺激胰岛素分泌，单独应用不引起低血糖省医院内分泌省医院内分泌二甲双胍适应症◆DM2，肥胖，胰岛素偏高者尤为相宜◆DM2磺脲类继发性失效改用或加用此药◆DM1用胰岛素治疗，血糖不稳定，加用二甲双胍，可以有助于稳定血糖，减少胰岛素用量省医院内分泌省医院内分泌二甲双胍治疗效果◆降低空腹、餐后高血糖◆降低HbA1c(1-2%)◆与磺脲类效果相似◆降低VLDL-C，TG◆轻度降低LDL-C，升高HDL-C◆不增加体重，可伴体重降低省医院内分泌省医院内分泌二甲双胍不良反应◆最常见：消化道反应腹泻、恶心、呕吐、腹胀、厌食◆最重要：乳酸性酸中毒肾功能减退、老年人等情况应加警惕省医院内分泌省医院内分泌二甲双胍用药方法◆开始时用小剂量，每次250mg,日服2-3次，餐中或餐后服◆告知病人有可能出现消化道反应，经一段时间有可能减轻、消失◆按需逐渐调整剂量，每日以2000mg为度◆老年人减量省医院内分泌省医院内分泌二甲双胍禁忌症◆对此药过敏者◆肾功能减退，血清肌酐1.4mg/dl◆急性、慢性酸中毒◆心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向◆妊娠在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍省医院内分泌省医院内分泌二甲双胍全面干预CVD危险因素UKPDS34:二甲双胍可以改善胰岛素敏感性1仅二甲双胍能降LDL-C达10mg/dl4二甲双胍不影响体重4全面降糖机制，降低A1c达1-2%21.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.2.NathanDM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):193-203.3.SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009;Issue44.BolenS,etal.AnnInternMed.2007;147(6):386-99.轻微降低舒张压3省医院内分泌省医院内分泌30口服降糖药对动脉粥样性血管疾病的实验室标志物的影响实验室指标磺脲类二甲双胍TZD格列奈类α-糖苷酶抑制剂PAI-1↔↓↓↓↔TPA↔↑↑↑↔血小板聚集↔/↓↓↔/↓↔/↓↔内皮反应性(FMD)↔↑↑↑↔氧化应激↔↓↓↔↓hs-CRP↔↓↓↔↓纤维蛋白原↔↓↓↔↓内膜中层厚度↔↓/↔↓↔↓血管细胞黏附↔↓↓↔--高胰岛素血症↑↓↓↑↔UwaifoGI,etal.AmJCardiol.2007;99(4A):51B-67B.省医院内分泌省医院内分泌噻唑烷二酮(Thiotholidinediones)（罗格列酮，吡格列酮）降血糖作用机理：◆减轻外周组织对胰岛素的抵抗◆减少肝中糖原异生作用◆激活PPARr（过氧化物酶体增生激活受体γ1）PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖脂代谢基因的转录◆促进外周组织由胰岛素刺激Glut4介导的葡萄糖摄取作用省医院内分泌省医院内分泌脂解作用增加肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加高血糖胰岛素抵抗细胞功能异常游离脂肪酸升高胰岛素抵抗与细胞功能异常相关联省医院内分泌省医院内分泌噻唑烷二酮的适应症及效果◆治疗2型糖尿病，单独应用或与磺脲类、双胍类、胰岛素合用◆降低空腹及餐后血糖，单独用不引起低血糖◆单独应用可降低HbAlc约1-1.5%，与其他血糖药合用，HbAlc下降更多省医院内分泌省医院内分泌噻唑烷二酮用药方法◆餐前，或进餐时服用◆罗格列酮：开始剂量2-4mg/日，最大12mg/日◆吡格列酮：开始剂量15mg/日，最大45mg/日◆合用其他降糖药时应减少剂量省医院内分泌省医院内分泌噻唑烷二酮不良反应及禁忌症–体重增加和水肿是噻唑烷二酮类药物的常见副作用；与胰岛素联合使用时表现更加明显–由于存在体液潴留的不良反应，已经有潜在心衰危险的患者应用该药物可以导致心衰加重–单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加发生低血糖的风险–在使用噻唑烷二酮类药物之前应检查肝功能并在使用过程中注意肝功能的监测–有关评价噻唑烷二酮类药物对心血管系统影响的临床试验正在进行中；近期研究提示此类药物可能增加女性患者骨折的风险2007年中国2型糖尿病防治指南省医院内分泌省医院内分泌不同机构对罗格列酮事件的声明EMA（欧洲药品管理局）1、建议暂停文迪雅及含文迪雅的复方制剂的上市许可2、使用该药物的患者应与医生讨论其他适宜的治疗方案，在没有咨询医生前不要停止治疗3、医生应停止开具含该药的处方4、暂停至该药能够提供对某些人群效益大于风险的有力证据省医院内分泌省医院内分泌不同机构对罗格列酮事件的声明FDA（美国食品与药物管理局）1、严格限制文迪雅的使用，仅用于哪些其他药品无法控制病情的T2DM2、目前正在使用并从中获益的患者可在自愿情况下继续使用3、医生必须证实并书面写明患者符合使用条件，患者必须了解该药心血管安全性的描述省医院内分泌省医院内分泌不同机构对罗格列酮事件的声明SFDA（国家食品药品监督管理局）1、要求药品不良反应中心立即分析该药在我国的不良反应报告和监测情况并组织专家进行综合评价，根据结果将采取相应的监管措施2、提醒医生和患者关注该药的心血管风险，在选择用药时进行充分的风险/效益分析3、建议有缺血性心脏病、心衰或有心衰史的患者及时咨询医生，发现药品不良反应及时报告药品不良反应监测机构省医院内分泌省医院内分泌α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖（拜糖苹）米格列醇伏格列波糖（倍欣）省医院内分泌省医院内分泌α-葡萄糖苷酶（α-glucosidase）抑制剂阿卡波糖（Acaebose）作用机理◆抑制α糖苷酶，此酶将小分子复合糖分解为单糖，主要为葡萄糖后，方能吸收◆延缓肠道碳水化合物的吸收降低餐后高血糖◆减轻餐后高血糖对β细胞的刺激作用◆增加胰岛素敏感性省医院内分泌省医院内分泌阿卡波糖适应症◆DM2，也适用于儿童及青春期DM2，阿卡波糖可防止或延缓IGT进展为2型糖尿病◆可单独应用◆也可与磺脲类或二甲双胍联合应用，提高疗效，改善上二类药物的效果（UKPDS证明）◆对用胰岛素治疗的DM1血糖不稳定者，可合用阿卡波糖，改善血糖控制，但二者应减量，并注意低血糖的发生省医院内分泌省医院内分泌阿卡波糖禁忌症◆对此药呈过敏反应◆肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良、疝等◆肾功能减退，血清肌酐2.0mg/dl◆肝硬化◆糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术、酮症酸中毒◆合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱α糖苷酶抑制的效果◆妊娠、哺乳省医院内分泌省医院内分泌阿卡波糖治疗效果◆可显著降低餐后高血糖◆空腹血糖亦可有