15新活血药

第十五章活血化瘀药中药药理教研室陈艳芬掌握活血化瘀药的主要药理作用。掌握丹参、川芎、延胡索、莪术、银杏的药理作用、有效成分及应用。熟悉益母草、红花、桃仁、血府逐瘀汤和补阳还五汤的作用及应用。[本章学习要求]活血化瘀药：凡能疏通血脉，祛除瘀血，临床用于治疗血瘀证的药物.第一节概述功效：活血止痛、活血调经、活血疗伤、破血消癥。主治：血瘀证。活血化瘀药主要药理作用血液流变性含义:血液及其组成成分的流动和变形规律的特性。宏观：研究血液、血浆与血管的宏观流变性质，如剪切率、剪切应力与黏度的关系，血管壁上剪切应力分布等。微观：研究血液内部微观结构与血液流变性的关系，如红细胞流变性（红细胞变形、红细胞聚集）、血小板流变性、白细胞流变性1.改善血液流变性：观察指标浓：血液中所含的成分浓度增加血细胞比容增加，血浆蛋白、血脂浓度增高粘：血液粘稠性增加、血液流动速度减慢全血和血浆比黏度增加凝：血液的凝固性增加血浆纤维蛋白原增加、凝血速度加快聚：血细胞的聚集性增加血小板聚集率增高、红细胞沉降率加快血瘀证：高度“浓、粘、凝、聚”的倾向血液流变性异常活血化瘀药能改善血瘀病人血液的“浓、粘、凝、聚”状态。其中以丹参、赤勺、川芎、益母草等作用更为明显。作用机制：1）抑制血小板聚集2）增加纤溶酶活性3）调节血液粘稠度4）抗凝血活血化瘀药能纠正“血液流变学异常”：1）抑制血小板聚集红花、丹参、益母草等有明显的抗血小板聚集作用；丹参、当归等能抗血小板黏附；当归、川芎等所含的成分阿魏酸通过选择性抑制TXA2合成酶，抑制TXA2合成、释放。2）增加纤溶酶活性川芎嗪、益母草降低人血浆纤维蛋白原的作用；赤勺总苷、红花黄色素可明显提高大鼠的纤溶活性。3）调节血液粘稠度活血化瘀药通过调整血液的成分及成分间的相互作用而改变血液黏度。丹参、川芎可降低全血黏度、血浆黏度、改变红细胞变形能力。乳香、三棱可显著改善红细胞电泳率。血液成分的变化及各类血液成分间的相互作用是影响血液粘稠度的因素。4）抗凝血丹参、川芎等有显著的抗凝血作用，其中丹参酮的抗凝效应主要是延长凝血酶原时间。红花与白芍有协同抗凝作用，使凝血酶时间延长，作用呈量效关系。2.抗血栓形成血栓形成的3个基本因素血管壁改变：内皮细胞损伤、抗血栓功能减弱血液成分改变：血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成血流状态改变：血流缓慢或停滞，形成旋涡血管壁受损血小板黏附于暴露的内皮下基质血小板活化，释放物质促使与纤维蛋白原结合血小板内钙离子释放血小板形态改变、聚集和释放活血化瘀药可通过抑制血小板黏附、聚集、释放，改善血液流变学异常等，而抑制血栓形成。当归的有效成分阿魏酸钠能抑制TXA2的生成，升高血小板的CAMP水平。川芎嗪可以通过影响TXA2/PGI2比例，抑制血小板聚集与抗血栓形成，也可抑制细胞外钙离子的非特异性内流和凝血酶诱导的血小板内游离钙离子浓度升高；水蛭水煎液通过抑制凝血酶及水解纤维蛋白原和纤维蛋白治疗弥漫性血管内凝血、静脉血栓。3.改善血流动力学：表现为心血管功能障碍：心脏射血功能降低，心排出量减少；某些器官血管痉挛、狭窄或闭塞，血管阻力增加，器官血流量减少；全身或局部器官供血、供氧不足。血流动力学异常改善血流动力学1）改善心脏功能、增加心排出量2）扩张外周血管，降低外周阻力3）影响心血管的内分泌调节功能1）改善心脏功能、增加心排出量川芎、红花、丹参等许多活血化瘀药具有增加冠脉流量及心肌营养血流量的作用，从而改善心脏功能。活血化瘀药一般都有轻度扩张外周血管、降低外周阻力从而增加器官血流量的作用，但对不同部位的血管，不同的活血化瘀药选择性作用强度也不同。例如川芎、丹参等对冠状动脉的扩张作用较强，而水蛭、莪术对股动脉的扩张作用较为突出。2）扩张外周血管，降低外周阻力3）影响心血管的内分泌调节功能血管内皮细胞不仅是血液和血管平滑肌的屏障，而且是高度活跃的代谢库，通过调控其合成的多种血管活性物质，对血管的舒缩功能及血液的流动性发挥了重要的调节作用。血浆NO、ET、内皮细胞含量及一氧化氮合酶活性的测定可反映血管内皮的功能状态。4.改善微循环：微动脉与微静脉之间的微血管血液循环。微循环障碍表现：1）微血管血流缓慢、淤滞，微血管内血栓形成而导致微血管缩窄或闭塞而阻塞微循环通路；2）微血管扩张，通透性增加，血浆大量渗出，造成局部血液浓缩，流动性降低，血管内红细胞聚集。活血化瘀药改善微循环的作用表现在：1）改善微血流；2）改善微血管形态3）降低毛细血管通透性。例如：丹参具有调节TXA2和PGI2的平衡，抑制ET的产生及增加血浆NO浓度的作用，增加毛细血管开放数，同时降低全血和血浆黏度，改善红细胞的变形性，从而降低微循环的阻力，增加微循环的血流量。小结血瘀证的现代科学内涵：血液流变性、血液动力学、血液微循环的异常活血化瘀药改善血瘀证：改善血液流变性、抗血栓形成、改善血流动力学、改善微循环。1）抗组织损伤3）镇痛2）抑制组织异常增生5.其他作用第二节常用药物[主要成分]：脂溶性的二萜类成分、水溶性的酚酸成分[功效]：祛瘀止痛、活血通经、清心除烦。（经闭痛经、癥瘕积聚、胸腹刺痛、热痹疼痛、心烦失眠等）丹参1.改善血液流变性[药理作用]1）抑制血小板聚集2）抗凝血、激活纤溶系统：丹参素、丹参酮3）降血脂、抗动脉粥样硬化2.抗血栓形成实验证明丹参能抑制体外血栓形成。抗血栓形成与其抗凝血、抑制血小板聚集、促进纤维蛋白溶解等作用有关。丹参用于治疗心绞痛及脑缺血，均与其抗血栓作用有关。3.改善微循环能使外周血管血流加速，毛细血管网开放数目增加，促进侧枝循环等。4.改善血流动力学5.抗心肌缺血、防治心肌肥厚丹参治疗冠心病心绞痛有明显疗效。（丹参煎剂、复方丹参注射液、丹参素）。其抗心肌缺血作用环节包括：1）扩张冠脉，增加心肌血氧供应；2）调节心肌细胞的能量代谢，抑制钙超载；3）抗自由基，抗脂质过氧化，保护心肌；4）减慢心率，抑制心肌收缩力，降低心肌耗氧量，扩张外周血管，减轻心脏负荷；1）抗心肌缺血2）预防和逆转心肌肥厚丹参能有效拮抗心室重构发生，抑制心脏局部醛固酮的合成，预防和逆转高血压心室肥厚，其中丹参酮IIA可以逆转血管紧张素II所致的心肌细胞肥大和心肌细胞蛋白合成速率增加，抑制心肌细胞凋亡。6.抗脑缺血丹参能降低动物缺血所致脑卒中的发病率和死亡率，还能改善脑组织微循环.丹参对缺血后脑组织有明显保护作用，作用与其改善脑线粒体能量代谢，抗组织氧自由基损伤及抗NO神经毒作用有关。7.促进组织的修复与再生丹参能促进肝、骨、皮肤等多种组织的修复与再生，其中促进肝组织的修复与再生作用尤其显著。1）保肝2）促进骨折愈合3）促进皮肤、伤口的愈合保肝丹参对乙醇、四氯化碳所致的急慢性肝损伤可明显减轻肝坏死和炎症反应，其作用机制主要与以下几个方面有关：①促进肝细胞再生及修复②改善肝内微循环障碍③清除氧自由基④阻滞钙离子内流⑤抗肝纤维化8.其他药理作用（1）对呼吸系统的影响：对放射性肺损伤有预防保护作用；对药物性喘息有保护作用。（2）对胃肠道的影响：能扩张胃粘膜血管，清除氧自由基，抑制脂质过氧化反应，降低胃酸度，抑制胃蛋白酶活性，促进溃疡愈合。（3）对肾脏的影响：能降低血尿素氮、肌酐，使肾小球滤过率、肾血流量、肾血浆流量显著增加，肾脏功能显著改善，改善肾功能不全。（4）对免疫功能的影响：丹参对体液免疫和细胞免疫都有抑制作用。（5）抗菌、抗炎：现代应用1.冠心病2.脑缺血3.肝炎和早期肝硬化4.慢性肾功能不全[不良反应]丹参注射液和复方丹参注射液可引起荨麻疹、过敏性哮喘、过敏性休克等过敏反应，还可见头晕、月经过多、ALT升高等副作用。连续14日给家兔注射丹参注射液，未见毒性反应，血象、肝肾功能和体重均无异常改变，实质性脏器除有充血外，未见特殊改变。[主要成分]：川芎嗪、黑麦碱、挥发油等。[功效]：活血行气、祛风止痛。（经闭痛经、癥瘕腹痛、胸胁刺痛、跌扑肿痛、头痛等）川芎1）扩张血管、降低血压：1.对心血管系统的作用[药理作用]川芎生物碱及酚性成分可扩张冠状动脉，也可扩张脑血管和肢体血管，能抑制氯化钾和去甲肾上腺素对家兔、大鼠离体胸主动脉条的收缩作用。川芎嗪能扩张犬的多种离体动脉条，其中以扩张股动脉的作用较强。川芎嗪对大鼠离体主动脉的扩张作用与其阻滞α受体、开放小电导钙激活钾通道和ATP敏感型钾通道等有关。川芎浸膏、水浸液、乙醇水浸液和生物碱对犬、猫、兔等麻醉动物，不论肌内注射或静脉注射均有显著而持久的降压作用。不同给药途径、不同剂量的川芎嗪，对各种动物可产生不同的降压作用。其降压作用与异搏定相似，但较弱。2）抗心肌缺血对结扎冠脉所致犬心肌梗死，川芎嗪能减少梗塞面积，减轻心肌病变程度。其抗心肌缺血作用主要与其扩张冠状动脉，增加冠脉流量，降低心肌耗氧量，增强心肌耐缺氧能力有关，也与保护冠脉内皮，促进心肌细胞能量代谢及钙拮抗作用有关。2.抗脑缺血川芎治疗缺血性脑血管疾病的主要药理学基础：可迅速透过血脑屏障，扩张脑血管，改善微循环，能提高缺血脑线粒体膜的流动性，降低细胞内Ca2+的超载，保护脑细胞膜Mg2+-ATP酶活性。3.抑制血小板聚集、抗血栓形成川芎能抗体外血栓形成。抗血栓形成有效成分：川芎嗪、阿魏酸、苯酞主要机制：1）抑制血小板花生四烯酸代谢，调节TXA2/PGI2的平衡；2）升高血小板内cAMP含量，抑制血小板聚集和释放反应；3）使血小板内Ca2+浓度降低，阻断钙离子对血小板激活；4）增强NOS的活性，刺激血小板中NO的生成。4.对平滑肌的作用川芎成分丁烯基夫内酯和丁基夫内酯有很强的抑制子宫收缩的作用。阿魏酸与中性成分川芎内酯也有解痉作用。川芎嗪对离体气管条的收缩有一定的抑制作用，对哮喘的发作有防治作用。5.其他药理作用1）延缓慢性肾损害：能显著增加肾血流量，减轻兔肾炎缺血模型的肾组织损伤，加速其修复过程。还具有钙离子拮抗作用。2）对免疫系统的影响：3）抗肿瘤：4）抗菌：现代应用1.冠心病2.血栓闭塞性脉管炎和缺血性脑病3.呼吸系统疾病4.泌尿系统疾病5.其他：偏头痛、眩晕[主要成分]：生物碱如延胡索乙素、甲素、丑素等。[功效]：活血、行气、止痛。（气血瘀滞引起的痛症）延胡索[药理作用]1.镇痛：延胡索的醇制浸膏、醋制浸膏、散剂等均有明显镇痛作用,其作用主要依赖于生物碱,延胡索总碱的镇痛效价是吗啡的40%。作用特点：1)延胡索乙素镇痛作用最强,丑素次之,甲素较弱;2)作用高峰约在半h内出现,维持约2h；3)对钝痛的作用优于锐痛；4)副作用少而安全，没有成瘾性。2.镇静、催眠：延胡索对多种实验动物有镇静催眠作用，催眠同时伴有同步的脑电变化。延胡索对睡眠时相有较明显的影响，使快波睡眠和深度慢波睡眠减少，而轻度慢波睡眠明显增加，表明产生的催眠是近似于生理睡眠，而非真正的生理性睡眠。延胡索镇静催眠作用机制主要与阻滞脑内DA受体的功能有关。主要有效成分：延胡索乙素3.对心血管系统的作用延胡索全碱能增加离体兔心和麻醉犬冠脉流量，可增强心肌耐缺氧能力，减少心肌缺血性损伤的作用，对心肌细胞膜有保护作用。延胡索还能扩张外周血管，降低外周阻力，有利于减轻心脏负荷，故对冠心病、心绞痛有着标本兼治的独特优点。1)抗心肌缺血2）抗心律失常4.抗消化性溃疡能通过减少大鼠胃液、胃酸分泌量，降低胃蛋白酶活性，对抗多种实验性胃溃疡。现代应用1.各种疼痛2.失眠3.胃溃疡4.冠心病[主要成分]：挥发油（莪术呋喃烯酮、龙脑、莪术醇）[功效]：行气破血、消积止痛。（瘀血经闭、癥瘕痞块、食积胀痛）莪术[药理作用]1.抗肿瘤莪术对肉瘤180、宫颈癌、艾氏腹水癌、白血病均有较高的抑制率。对肿瘤细胞的IC50远低于正常白细胞。有效成分：莪术醇、莪术酮、莪术二酮和B-榄香烯。莪术抗肿瘤作用机制直接细胞毒作用S期阻滞，诱导肿瘤细胞凋亡。抑制RNA聚合酶，影响瘤细胞的核酸代谢改变癌细胞膜上通道蛋白的通透性增强癌细胞的免疫原性，从而诱发或促进机体对肿瘤的免疫排斥反应。2.抑制血小板聚集、抗血栓莪术可对