15章治疗癫痫病药物

抗癫痫药癫痫癫痫是大脑局部病灶神经元兴奋性过高,产生阵发性高频异常放电,并向周围扩布而引起的大脑功能失调综合征。病因原发性：特发性或隐源性癫痫。病因不明。继发性：脑内疾病：脑先天性疾病、脑外伤、颅内感染、脑血管病、脑内肿瘤、脑出血等。脑外疾病：脑缺氧、代谢疾病、中毒、心血管疾病、过敏或变态反应、系统性疾病等。癫痫类型1部分性发作:大脑局部异常放电，只表现大脑局部功能紊乱症状。(1)简单部分性发作:局灶性癫痫(或局限性发作),只表现为局部肢体运动或感觉障碍,发作不超过1分钟,意识多不受影响;(2)复杂部分性发作:精神运动性发作,相当于颞叶癫痫,主要表现为阵发性精神失常,伴有意识障碍,发作持续时间长短不一。2全身性发作:异常放电累及全脑,意识丧失。(1)强直阵挛性发作:又称大发作。病人在叫一声，突然意识丧失,摔到在地,口吐白沫，牙关紧闭,四肢抽搐,出现全身肌肉强直性痉挛,约20秒后转入阵挛,持续数分钟。如发作频繁,间歇期短,患者持续昏迷,则称为癫痫持续状态。(2)失神性发作:即小发作,以突然神志丧失为主要表现,持续5～20秒钟,不出现抽搐,清醒后对发作无记忆。(3)肌阵挛性发作:突然、短暂、快速的肌肉收缩,可遍及全身,也可局限于面部、躯干或四肢。附录：国际癫痫发作分类法1.癫痫持续状态(1)全身强直-阵挛性发作持续状态；(2)失祌发作持续状态；(3)复杂部分性发作持续状态；(4)部分性癫痫持续状态。2.在某些选定情况下发生的发作(1)反射性发作；(2)各种诱发因素引起的发作(如饮酒疲劳、情绪等)(3)周期性发作(如月经、觉醒睡眠周期)抗癫痫药(antiepileptics)[作用机制]抑制病灶神经元过度放电；作用于病灶周围正常神经组织，以遏制异常放电的扩散。苯妥英钠(phenytoinsodium)[药动学]大仑丁(Dilantin)吸收：慢而且不规则,不同制剂的生物利用度显著不同,且有明显的个体差异；分布：脂溶性高,易透过血脑屏障,脑中浓度高。可在脂肪、肌肉、肝等组织中储存。血浆蛋白结合率90%代谢：主要经肝药酶羟化代谢(95%)。常用剂量时个体差异较大,并注意药物相互作用，应进行血药浓度监测。苯妥英钠(phenytoinsodium)[作用机制]苯妥英钠可抑制Na+、Ca2＋内流,从而稳定膜电位,阻止癫痫病灶异常放电的扩散而达到治疗。大剂量抑制K＋外流,延长动作电位时程和不应期,抑制神经末梢对GABA(γ-氨基丁酸)的摄取,诱导GABA受体增生,间接增强GABA的作用,使Cl-内流而致超极化,抑制高频放电。苯妥英钠(phenytoinsodium)[作用和用途]1抗癫痫:强直阵挛性发作为首选药；部分性发作有效；失神性无效,有时甚至使病情恶化。2抗外周神经痛:对三叉神经、舌咽神经及坐骨神经痛。3抗心律失常:强心甙过量中毒所致心律失常的首选药。苯妥英的治疗窗为10~20μg/ml(40~80μmol/L)[药物相互作用]强的肝药酶诱导剂使在肝脏代谢的药物作用减弱：卡马西平、口服抗凝剂等；抑制肝药酶的药物可增加苯妥英的浓度：磺胺药、异烟肼、双香豆素、氯丙嗪等；能降低苯妥英浓度的药：叶酸、乙醇、卡马西平、苯巴比妥等苯妥英钠(phenytoinsodium)[禁忌证]妊娠期慎用；肝、肾功能不全时慎用。[不良反应]1局部刺激:强碱性,局部刺激大,口服引起食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等,饭后服可减轻;静脉注射可致静脉炎。2牙龈增生:多见于青少年和儿童,长期服用者发生率20%,干扰胶原代谢引起结缔组织增生。3神经系统反应:血药浓度大于20μg/ml出现眼球震颤,复视等。严重者共济失调、精神错乱。苯妥英血药浓度，μg/ml0102030405060708090苯妥英血药浓度与毒副作用的关系眼震颤共济失调精神改变苯妥英钠(phenytoinsodium)4血液及造血系统:长期服用可致叶酸缺乏,发生巨幼红细胞性贫血,也可引起粒细胞和血小板减少以及再生障碍性贫血,应定期检查血象。5.其他：低血钙：诱导VD代谢加速，骨软化症女性多毛，男性乳房增大致畸作用房室传导阻滞：静脉注射过快苯巴比妥(phenobarbital)[药理作用]抑制病灶内细胞的兴奋性和异常高频放电；提高病灶周围正常组织兴奋阈值，阻止病灶异常放电向周围组织的扩散,增加实验动物脑内GABA含量。[临床应用]强制阵挛发作及癫痫持续状态，首选。复杂部分性发作有效,小发作无效。[药物相互作用]可诱导肝微粒体酶。卡马西平(carbamazepine,酰胺咪嗪)[药理作用]膜稳定作用,能降低神经细胞摸对Na＋和K＋的通透性,从而降低细胞的兴奋性,延长不应期。[临床应用]1复杂部分性发作首选,强直阵挛性发作和单纯部分性发作也有效。2治疗外周神经痛：疗效优于苯妥英钠。3抗躁狂：有一定疗效,可用于治疗锂盐无效者,或与锂盐合用治疗燥狂症。丙戊酸钠(sodiumvalproate)[药理作用]抑制Na＋通道增加GABA含量增强脑内谷氨酸脱羧酶活性,抑制GABA转氨酶,从而使GABA合成增加,降解减少，增强GABA的突触后抑制作用,阻止异常放电的扩散。[临床应用]为广谱抗癫痫药。失神性发作,优于乙琥胺,为首选药之一。强直阵挛性发作和难治性癫痫也有一定疗效。其他乙琥胺仅对失神发作有效,为首选药。作用与阻断Ca2+通道有关。地西泮(安定)地西泮静脉注射用于癫痫持续状态,为首选药治疗原则(一)一般治疗原则1.生活应有规律，避免过劳、睡眠不足、情绪激动；避免辛辣、刺激性食物，戒烟戒酒。2.避免从事在发作时可能受到伤害的职业和运动。3.除发作过于频繁或有明显精神障碍外，应让患者继续学习或工作。(二)药物治疗原则1.病因治疗：脑内占位性病变等进行手术；低血糖等代谢紊乱予以纠正；VitB6缺乏予以补充。2.药物治疗(1)早期治疗：治疗越早越好。以下情况可暂缓给药：首次发作，有明显环境因素，脑电图正常；每次发作间隔大于12个月以上者。(2)药物的选择：根据发作类型来选择疗效高、毒性小、价格低廉的药物。癫痫的主要类型与可供选择的药物癫痫类型可供选择的药物各种单纯性和复杂性部分发作卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，扑米酮，丙戊酸钠，苯二氮卓类强直阵挛性发作（大发作）卡马西平，苯妥英钠，苯巴比妥，扑米酮，丙戊酸钠，苯二氮卓类失神发作（小发作）苯二氮卓类，乙琥胺，丙戊酸钠肌阵挛发作，失张力发作丙戊酸钠，苯二氮卓类婴儿痉挛促肾上腺皮质激素，糖皮质激素，苯二氮卓类，丙戊酸钠癫痫持续状态地西泮，异戊巴比妥钠，苯妥英钠，苯巴比妥，硫喷妥钠，水合氯醛，乙醚(3)单一用药和联合用药：单一用药为宜，疗效可行，便于观察药物的副作用，可减少慢性中毒。联合用药：单一用药治疗增量后效果不满意时；确认为难治性癫痫、非典型小发作、婴儿痉挛以及混合性发作用。合并用药一般限于两种，最好不超过3种药物；避免使用两种化学结构类同、药理作用相同(如苯巴比妥和扑痫酮)、毒副作用相似的药物(如氯硝地泮和苯巴比妥)(4)药物剂量的调整及使用方法：从低剂量开始，耐受后再缓慢加量，直至完全控制发作或产生毒性反应；药物达显效时间一般为1~2周；由于个体对药物的代谢差异，故需TDM；当药量增加至有效浓度上限仍无效时，则应更换新药。(5)换药原则：当某种药物经过一定时间应用(不少于1~2个月)确认无效；毒性反应明显时。逐步替换：达到稳定血浓度所需的时间一般为半衰期的5~7倍，至少有3~7天作为过渡时间。切忌突然停药和更换药物，否则会使癫痫发作加频，甚至诱发癫痫持续状态。(6)减量或停药原则：原发性大发作和简单部分性发作，在完全控制2~5年后；失神小发作在完全控制1年后可考虑停药；复杂部分性发作多需长期或终身服药；脑电图异常无改善或脑部病变处于活跃期不停药；青春期应持续至青春后再考虑停药。停药过程：全身强直-阵挛性发作不少于1年；失神发作不少于6个月。如有复发，则需恢复原药量。停药前应缓慢减量，病程越长，剂量越大，用药越多，减量越要缓慢。抗惊厥药惊厥是中枢神经过度兴奋所致,表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。常用药：巴比妥类、水合氯醛、地西泮等。硫酸镁(magnesiumsulfate)镁是细胞内重要的阳离子,在神经冲动的传递和神经肌肉应激性的维持方面基本上是一抑制性离子。血浆中Mg2+低于正常值时,出现神经及肌肉组织的兴奋性升高,而Mg2+浓度升高时,可致中枢抑制和肌肉松弛。Mg2+的这种作用可被Ca2+所对抗。抗惊厥药[作用和用途]1中枢神经系统抑制中枢2抗惊厥作用:阻断神经—肌肉接头的传递，骨骼肌松弛。3心血管系统:抑制心脏，舒张外周血管平滑肌，可使血压下降。临床治疗：子痫、破伤风致的惊厥；高血压危象；口服导泻。[不良反应]过量引起呼吸抑制，血压剧降—死亡。预防措施：腱反射检查。解救：iv钙剂。