16新药临床评价

胡晋红第二军医大学长海医院2013.07新药的基本概念新药评价的内容新药临床试验的规定新药临床试验的要求新药临床试验的实施新药临床试验及评价的条件、原则及注意事项新药上市后再评价新药临床评价的监管新药临床试验及评价一、新药的概念首次化学合成的新化合物或从植物（包括中药材）、动物、细菌、真菌等中获得的活性产物。药品的含义是指预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节人体生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、抗菌药、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。《中华人民共和国药品管理法》新药1985年7月1日起施行的《中华人民共和国药品管理法》将“新药”定义为“指我国未生产过的药品”。同日施行的《新药审批办法》补充规定：“已生产的药品，凡增加新的适应证，改变给药途径和改变剂型的亦属新药范围。”1999年，国家药品监督管理局重新修订《新药审批办法》，规定“新药系指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理”。2002年９月15日实施的《药品管理法实施条例》中重新界定了新药的概念,将其规定为“未曾在中国境内上市销售的药品”。随后施行的《药品注册管理办法》中仍进一步补充了“已上市的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证的按新药管理”2007年10月1日实施的新《药品注册管理办法》中，对“已上市药品改变剂型、改变给药途径或增加新适应证“，将不再作为新药管理，只能按照新药申请程序申报，只发给药品批准文号，不再颁发“新药证书”。二、新药的分类《中华人民共和国宪法》将药品分为传统药和现代药。现行《新药审批办法》将新药分为中药、化学药品和生物制品三大类。二新药评价的内容新药评价？美国《化学文摘》登记的化学品约有１０００万种常用的也有１００万种在美国现有６.２万种化学品需管理每年投放市场的新化学品约１５００种左右2011年我国批准新药1042种任何药物超过限量或改变应用范围或用药途径都有可能变成毒物Venning1982年报道35篇论文中有25种药在临床后出现了在动物上未曾见到的毒副反应动物试验做得再多，也无法完全预测人用后的结果一个新药的潜在毒性越早被发现，所导致损失就越小——疗效和安全性评价临床前动物实验结果确定新药的药理作用和可能产生的不良反应1.与临床用途有关的药理作用；2.量—效关系的研究；3.一般药理学的研究；4.药物代谢动力学的研究；5.临床前毒理学研究（包括急性毒性试验、长期毒性试验和特殊毒性试验）临床研究前必须确切的信息三新药临床试验相关规定新药临床试验的目的通过人体试验确定药物实际应用价值证实药物使用的安全性明确药物使用的方式制定药物的使用方案发现药物新的用途打破人们原有的认识限度为人类防病治病提供“武器”药物临床试验药物临床试验（包括生物等效性试验），必须经过国家食品药品监督管理局批准必须执行《药物临床试验质量管理规范》药品监督管理部门应当对批准的临床试验进行监督检查。临床试验用药物应当在符合《药品生产质量管理规范》的车间制备制备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。申请人对临床试验用药物的质量负责药品监督管理部门可以对临床试验用药物抽查检验药物临床试验•申请人可以按照其拟定的临床试验用样品标准自行检验临床试验用药物，也可以委托本办法确定的药品检验所进行检验；•食品药品监督管理局规定的其他生物制品，应当由国家临床试验用药物检验合格后方可用于临床试验。•疫苗类制品、血液制品、国家食品药品监督管理局指定的药品检验所进行检验。申请人在药物临床试验实施前报送国家食品药品监督管理局备案并抄送临床试验单位所在地和受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门的材料临床试验方案临床试验负责单位的主要研究者姓名参加研究单位及其研究者名单伦理委员会审核同意书知情同意书样本等申请人发现药物临床试验机构违反有关规定或者未按照临床试验方案执行的，应当督促其改正情节严重的，可以要求暂停或者终止临床试验将情况报告国家食品药品监督管理局和有关省、自治区、直辖市药品监督管理部门药物临床试验药物临床试验应当在批准后3年内实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新申请。申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局提交临床试验总结报告、统计分析报告以及数据库。临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者应当在15天内报告有关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局，通知申请人，并及时向伦理委员会报告。药物临床试验药物的临床试验临床试验有下列情形之一的，国家食品药品监督管理局可以责令申请人修改试验方案、暂停或者终止临床试验：（一）伦理委员会未履行职责的（二）不能有效保证受试者安全的（三）未按照规定时限报告严重不良事件的（四）有证据证明临床试验用药物无效的（五）临床试验用药物出现质量问题的（六）临床试验中弄虚作假的（七）违反《药物临床试验质量管理规范》药物的临床试验临床试验中出现大范围、非预期的不良反应或者严重不良事件，或者有证据证明临床试验用药物存在严重质量问题国家食品药品监督管理局或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门可以采取紧急控制措施，责令暂停或者终止临床试验申请人和临床试验单位须立即停止临床试验四新药临床试验的要求新药临床试验的依据经有关主管部门批准在指定的药物临床试验基地进行系统的临床药理评价有效的临床试验省卫生厅（局）省食品药品监督局药物临床试验机构资格申请国家食品药品监督管理局受理、审查、审批SFDA药品认证中心技术审核、现场检查不合格不合格通知公告证书卫生部受理资料检查报告临床研究机构资格认可遵循GCPGCP注册司安全监管司药品审评中心中药品种保护药品认证中心药品评价中心医疗器械司药物临床试验质量管理规范（GCP）共13章70条GCP药品临床试验管理规范是临床试验全过程的标准规定方案设计、组织、实施、监查、稽查记录、分析总结、报告凡药品进行各期临床试验，包括人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。GCP的由来《纽伦堡法规》(NurembergCode)1947年《赫尔辛基宣言》1964年第18届世界医疗协会(worldMedicalAssociation)上医生们共同撰写临床试验管理规范细则美国食品药物管理局(FDA)在发现了临床试验中欺骗行为的证据后，于20世纪70年代末颁布新药审评规定美国80年代FDA修订，并以法律形式在加以实施GCP欧共体在1990年制定“医药产品的临床试验”管理规范随后的几年中，英国、法国、北欧、日本、加拿大、澳大利亚和韩国也先后制定并颁布了各自的GCP，中国GCP也在1998年首次颁布GCPGCP的目的：保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠保护受试者的权益并保障其安全GCP宗旨：在保护受试者权益的前提下获得科学、真实、完整、准确的试验数据GCP-2003临床试验前的准备与必要要求选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求----标准申办者提供临床前资料必须符合进行相应各期临床试验的要求，……资料，临床试验药物的制备，应当符合《药品生产质量管理规范》---试验药物的要求机构设施、条件满足安全有效地进行药物临床试验的要求。所有研究者都应具备承担该临床试验的资格、专业特长和能力，并经过培训。（经过GCP培训）——培训内容的调整、要求GCP——关于科学性进行药物临床试验必须有充分的科学依据……选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求试验设计的科学性——设立学术委员会GCP——关于伦理道德受试者安全和权益保障受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑GCP-2003赫尔辛基宣言：★公正★尊重人格★力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害受试者的权益保障主要措施：研究方案的伦理性伦理委员会知情同意书药物临床试验伦理审查工作指导原则第一章总则第二条伦理委员会对药物临床试验项目的科学性、伦理合理性进行审查，旨在保证受试者尊严、安全和权益，促进药物临床试验科学、健康地发展，增强公众对药物临床试验的信任和支持第三条伦理委员会须在遵守国家宪法、法律、法规和有关规定的前提下，独立开展药物临床试验的伦理审查工作，并接受药品监督管理部门的指导和监督。第四条药品监督管理部门需建立对伦理委员会药物临床试验伦理审查工作的检查和评价制度，实施对伦理委员会伦理审查工作的指导和监督管理。知情同意定义受试者在被告知所有与试验相关的、可影响他(她)参加试验意愿的信息后，自愿同意参加试验的过程。此过程是通过备案由受试者签名并注明日期的书面知情同意书来完成知情同意审查1.取得知情同意的程序2.知情同意书的内容3.知情同意书的用语4.与受试者的联系5.隐私及保密协议6.有无诱导7.提供医疗、社会支持的情况8.因研究所致伤害的处理方式9.提供赔偿的适宜度充分理解完全告知自主决定信息（Information）理解(understanding)3个要素自愿(voluntariness)5.1知情同意应符合完全告知、充分理解、自主选择的原则5.2知情同意的表述应通俗易懂，适合该受试者群体理解的水平5.3对如何获得知情同意有详细的描述，包括明确由谁负责获取知情同意，以及签署知情同意书的规定。5.4计划纳入不能表达知情同意者作为受试者时，理由充分正当，对如何获得知情同意或授权同意有详细说明。5.5在研究过程中听取并答复受试者或其代表的疑问和意见的规定。5.知情同意的过程伦理委员会组成应在参加临床试验的医疗机构内成立伦理委员会。至少由五人组成，从事非医药相关专业的工作者法律专家及来自其他单位的委员有不同性别的委员伦理委员会的组成和工作应相对独立，不受任何参与试验者的影响。决议均应有书面记录，记录保存至临床试验结束后五年。伦理委员会工作程序1.试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施2.试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行3.试验中发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告4.临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票方式作出决定5.签发书面意见，并附上出席会议的委员名单、其专业情况及本人签名伦理委员会的意见可以是：（一）同意。（二）作必要的修正后同意。（三）不同意。（四）终止或暂停已批准的试验。原始资料指与试验相关的原始数据被第一次记录的文件1.CRF(这种直接记录的方法须在试验方案中注明)2.试验专用的病例本3.患者病历4.输入计算机的数据5.实验室报告6.检查仪器自动打印的图表等等7.记录有试验数据的一个小纸片申办者监督员受试者统计者研究者管理者CRO涉及人员GCP记录病历作为临床试验原始文件，应完整保存。病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致，试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中，不得随意更改，确因填写错误，作任何更正时应保持原记录清晰可辩，由更正者签署姓名和时间。记录的原则：及时、准确、完整、规范、真实总结报告临床试验总结报告应与试验方案一致，内容包括：1、不同治疗组间的基本情况比较，以确定可比性2、随机进入各治疗组的实际病例数，分析中途剔除的病例及剔除理由3、用文字及图、表、试验参数和P值表达各治疗组的有效性和安全性4、计算各治疗组间的差异和可信限，并对各组统计值的差异进行统计检验5、多中心试验中评价疗效时应考虑中心间存在差异及其影响6、对严重不良事件报告表的评价和讨论7、上述资料的综合分析及结论研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年统计分析与数据处理必须采用规范的统计学分析方法，并应贯彻于临床试验始终各阶段均需有熟悉生物统计学的人员参与临床试验方案中要写明统计学处理方法临床试验的统计报告必须与临床试验总结报告相符所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案用适当的标准操作规程保证数据库的保密性受试者分配必须按试验设计确定的随机方案进行