16镇痛药

第十六章镇痛药江西中医学院余日跃208:46江西中医学院目的与要求重点掌握吗啡和度冷丁的药理作用,作用机理,临床应用和应用时注意的问题.了解美沙酮,喷他佐辛,二氢埃托啡,曲马朵的作用特点.了解纳洛酮的作用特点.第一节疼痛概述408:46江西中医学院请思考以下问题在你的生活过程中是否感受过疼痛?疼痛时你有什么样的反应(行为和情绪)?疼痛时,你是否用过止痛药?药物的名字是什么?疼痛有什么样的生物学意义?生物体没有痛觉行不行,为什么?508:46江西中医学院疼痛概述分类：快痛（sharp）和慢痛（dull）疼痛：多种原因所致、使患者感受痛苦的一种症状病理生理意义：疼痛对机体具有保护作用，但剧烈疼痛也可带给病人极大痛苦，且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克临床意义：疼痛的部位和性质具有诊断意义608:46江西中医学院708:46江西中医学院由于伤害性刺激引起组织释放一些致痛物质(如K+、H+、5-HT、组胺、缓激肽、前列腺素等），作用于神经末梢，产生痛觉传入冲动而致疼痛。808:46江西中医学院1008:46江西中医学院神经递质和调质痛觉信号的传递和调控过程：神经肽类:P物质（SP）、神经激肽（NKA、NKB)经典递质类：Glu、GABA、5－HT、NA、腺嘌呤.阿片肽类：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、β－内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。1108:46江西中医学院镇痛药特点缓解疼痛不影响意识和其它感觉消除不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）。1208:46江西中医学院镇痛药的分类镇痛药：作用于CNS，选择性地消除或缓解痛觉，减轻由疼痛引起的不愉快情绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等；其中大部分为麻醉性（成瘾性）镇痛药阿片生物碱类（吗啡）人工合成镇痛药（度冷丁等）具有镇痛作用的其他药解热抗炎镇痛药（阿司匹林等）1308:46江西中医学院镇痛药发展简史最早使用的镇痛药来自罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片(opium)1806年，德国药师Sertüner提纯出吗啡1832年，Robiquet发现甲基吗啡（可待因）1874年，二乙酰吗啡（海洛因）合成。第二次世界大战前后合成了哌替定、美沙酮等一系列具有吗啡样作用的药物，具有强大的镇痛作用，可用于各种原因引起的急、慢性疼痛。第二节阿片生物碱类1508:46江西中医学院来源阿片（opium)是罂粟未成熟朔果浆汁的干燥物，含有20多种生物碱，其中包括吗啡、可待因和罂粟碱。1608:46江西中医学院体内过程吸收：吗啡口服后胃肠道吸收快，首关消除明显，常注射给药（皮下或椎管）。分布：脂溶性较低，仅有少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用。代谢：吗啡在肝内代谢，代谢产物吗啡-6-葡萄糖苷酸具有药理活性。排泄：主要以吗啡-6-葡萄糖苷酸的形式经肾排泄，少量经乳汁排泄。1708:46江西中医学院1808:46江西中医学院1908:46江西中医学院阿片肽研究简史:1962年，我国学者邹刚等在脑室内注射微量（10g）吗啡，确定吗啡的镇痛部位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质。1973年，Terenius、Snyder和Simon分别证实体内阿片受体的存在。2008:46江西中医学院阿片肽研究简史1975年陆续在人和动物体内找到了内源性吗啡样物质—脑啡肽（enkephalin）等，他们具有吗啡样镇痛作用，且可被吗啡拮抗药所阻断，这些内源性吗啡样物质的发现，为吗啡的受体学说奠定了基础。1992年，阿片受体分子首次克隆成功，阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据2108:46江西中医学院阿片受体分布丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度高---这些结构与痛觉的感受和整合有关。边缘系统及蓝斑核密度最高---与情绪、精神活动有关。中脑盖前核与缩瞳有关。延脑的孤束核与镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关。脑干极后区与恶心呕吐有关。迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。2208:46江西中医学院阿片受体分型现有资料表明:脑内主要存在3类阿片受体:即μ、κ、δ。μ受体分μ1、μ2δ受体分δ1、δ2κ受体分κ1、κ2、κ3阿片受体-阿片肽组成机体的抗痛系统。吗啡是完全的μ受体激动药。2308:46江西中医学院激动不同阿片受体的效应效应阿片受体亚型μδκ镇痛脊髓以上水平脊髓水平脊髓水平镇静强强弱呼吸抑制强强弱瞳孔缩小强弱无影响胃肠活动减少减少无影响欣快强强无依赖性强强弱2408:46江西中医学院镇痛机制2508:46江西中医学院耐受性和依赖性耐受性：是指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的效应。剂量越大，给药间隔越短，耐受发生越快越强。依赖性：包括身体依赖性和精神依赖性2608:46江西中医学院身体依赖性长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常功能状态，若突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状。2708:46江西中医学院精神依赖性药物与机体的相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适。2808:46江西中医学院药理作用中枢作用镇痛与欣快感：强大，选择性高，各种痛有效；提高对痛的耐受及感受欣快，处于“痛而不苦”的状态；主要部位：中脑导水管周围灰质。2908:46江西中医学院镇痛药的使用原则因为疼痛的性质和部位是很多疾病的重要表现和诊断依据，在诊断未明时，不宜轻易使用镇痛药，以免掩盖病情，贻误诊断和治疗。3008:46江西中医学院药理作用镇静：消除焦虑、紧张、恐惧等呼吸抑制：潮气量↓，呼吸节律不规整（延脑呼吸中枢和桥脑呼吸调整中枢））镇咳:抑制咳嗽中枢（孤束核，药物有可待因和右美沙芬）其他：瞳孔缩小（桥脑缩瞳核）恶心，呕吐（催吐化学感受区,CTZ）3108:46江西中医学院药理作用平滑肌兴奋作用胃肠道：张力↑，蠕动↓，引起便秘；胆道：收缩（Oddi氏括约肌），引起胆绞痛；支气管：平滑肌痉挛，支气管哮喘禁用；膀胱：括约肌张力↑，引起尿潴留；子宫：抑制子宫收缩，延长产程。3208:46江西中医学院药理作用扩张血管，引起体位性低血压促进组胺释放抑制血管运动中枢交感张力↓扩张脑血管，引起颅内高压抑制呼吸，体内CO2蓄积脑血流量增加3308:46江西中医学院3408:46江西中医学院临床应用镇痛:对多种疼痛均有效，可缓解或消除严重创伤、烧伤、手术等引起的剧痛；对胆内脏平滑肌痉挛引起的绞痛加用解痉药如阿托品可有效缓解，能有效缓解心机梗死引起的剧痛因易成瘾，除癌症剧痛外，一般仅用于其它镇痛药无效时的短期应用。3508:46江西中医学院临床应用心源性哮喘辅助治疗:心源性哮喘系急性左心衰竭引起急性肺水肿并导致呼吸困难。治疗原则：除强心、利尿、给氧外，静注吗啡可产生良好效果。依据:①吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担。镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸由浅快变深慢。止泻:阿片酊-单纯性腹泻。3608:46江西中医学院3708:46江西中医学院不良反应治疗量:产生恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难、胆绞痛、直立性低血压等。久用易产生耐受性和依赖性。过量:引起急性中毒:表现昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿，死于呼吸麻痹。抢救：人工呼吸、给氧、给纳洛酮-阿片受体拮抗药。第二节人工合成镇痛药阿片受体激动药阿片受体部分激动药3908:46江西中医学院哌替啶（pethidine)【药理作用】镇痛（镇痛强度为吗啡的1／7－1／10）镇静、呼吸抑制、欣快和扩血管作用与吗啡相当能兴奋平滑肌，提高平滑肌和括约肌张力，但因作用时间短，较少引起便秘和尿潴留对妊娠末期子宫正常收缩无影响，不对抗催产素的作用，不延长产程。4008:46江西中医学院哌替啶（pethidine)【临床应用】镇痛剧痛（创伤、术后等）晚期癌症的镇痛绞痛（与解痉药合用）分娩痛（产前２～４ｈ不用）心源性哮喘和肺水肿麻醉前给药镇静、诱导麻醉人工冬眠（与氯丙嗪、异丙嗪合用）4108:46江西中医学院哌替啶与吗啡的比较吗啡哌替啶镇痛强度11/7～1/10镇静＋+便秘＋-对抗缩宫素＋-作用持续时间4～62～4成瘾＋+4208:46江西中医学院美沙酮（methadone）药理作用与吗啡比较，镇痛作用相当，镇静作用较弱，耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。临床应用适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。体内过程口服，皮下和肌内注射吸收均良好4308:46江西中医学院喷他佐辛(pentazocine，镇痛新)部分激动剂（激动κ受体和阻断μ受体）镇痛作用:强度为吗啡的1／3。没有列入麻醉药品(成瘾性小)，但仍为“精神药物”范围。对心血管作用不同于吗啡，大剂量心率加快，血压升高。增加心脏作功量。(与提高血浆浓度中NA水平有关。)常见不良反应有镇静、嗜睡、眩晕等；剂量增大能引起呼吸抑制、血压升高、心率增快等用于各种慢性疼痛,对剧痛的止痛效果不及吗啡4408:46江西中医学院罗通定（Rotundine)为延胡索乙素的左旋体。有镇静、安定、镇痛和中枢肌松作用。镇痛作用较哌替啶弱对慢性持续性钝痛效果较好对创伤性和癌性疼痛效果较差用于胃肠系统钝痛、一般性头痛、脑震荡后头痛。4508:46江西中医学院第四节阿片受体拮抗药4708:46江西中医学院纳洛酮（Naloxone）对各型阿片受体都有竞争性阻断作用：μκδ临床应用：治疗阿片类药物中毒：解救呼吸抑制和中枢抑制用于阿片类药成瘾者的鉴别诊断：可诱发戒断症状酒精中毒、休克、脊髓损伤等也有一定的疗效研究疼痛与镇痛的工具药。4808:46江西中医学院4908:46江西中医学院