17解热镇痛抗炎药ppt-PowerPoint演示文

+解热镇痛抗炎药+Antipyretics-analgesicsandantiinflammatoryagents+一．基本概念+（一）非甾体抗炎药（nonsteroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs）结构和作用原理是与糖皮质激素不同的抗炎药。+有水杨酸类（阿司匹林），苯胺类（对乙酰氨基酚），吡唑酮类（保泰松），+其它有机酸类（吲哚美辛、布洛芬、萘普生、吡罗昔康）+（二）药物作用环节+膜磷脂在磷脂酶A2作用下生成花生四烯+酸在环氧酶作用下(cyclo-oxygenase,COX)+环内过氧化物（PGG,PGH）进而变成PGI2+（血管内皮，抑制血小板聚集，扩张小血管），+PGE2和PGF2（发热、致痛、诱发炎症），+TXA2（血小板，引起血小板聚集，血管收缩）。pp1７+非甾体抗炎药可以抑制环氧酶，减少前列腺素的合成，发挥作用。+（三）前列腺素（PGs）在热、痛和炎症中的作用+1．致热作用以PGE2最强，疾病发烧是致+热原（内毒素、过敏物、炎症、损伤）刺激粒细胞等产生内热原丘脑下部体温调节中枢PGE合成温度调点产热大于散热发烧。+2．致痛作用PG本身可致痛，但主要是增敏致痛物如缓激肽在痛觉神经末梢的致痛作用。+3．致炎作用PG有致炎作用，也能增敏缓激肽等致炎物的作用，加之扩张血管和致痛，+造成炎症的红、肿、热、痛症状。+二．常用药物+（一）阿司匹林（aspirin）pp1６+1．体内过程阿司匹林又称乙酰水杨酸钠，+弱有机酸，pKa为3.5，进入体内后迅速分解为水杨酸，后者蛋白结合率80～90％，+水杨酸经肝脏代谢后大部与甘氨酸结合，自肾排+出。小剂量（1克以下）按一级动力学代谢，t1/22～3小时，尿中以结合型代谢物为主；+再增加剂量（1克以上）则按零级动力学消除，过量血药浓度急剧升高，引起中毒，+尿中有大量水杨酸盐排出，此时碱化尿液可加速其排泄，酸化尿液则相反，可相差16倍。+2．作用原理+抑制环氧酶（cyclo－oxygenase,COX），+减少PGs生成。COX分COX1和COX2，+COX1属于constitutiveenzyme，在多数组织均表达，包括血小板，细胞间信号联系。参与血管紧张度调节，与血栓有关。+COX2是在炎症细胞如iL-1、TNF产生，抑制COX2起解热、镇痛和抗炎作用.+早期抗炎药为非选择性，副作用较多。+相对选择性(抑制cox2/cox1的IC50)：对COX1－aspirin(166),+吡罗昔康piroxicam(600),吲哚美辛indomethacin(60)；对COX2－尼美舒利（nimesulide）(0.007)，布洛芬ibuprofen(15);二者强度相等：萘普生naproxen(0.8)+3．药理作用及临床应用+1/解热镇痛及抗风湿作用强，+用于感冒发烧，头痛、牙痛、神经痛等慢性钝痛；+急性风湿热1～2天可退热，关节红肿疼痛症状明显缓解，+抗炎抗风湿作用随剂量增加而增强，但需密切监视血药浓度，防止中毒。+2/影响血栓形成+小剂量（40～80mg）最大限度抑制血小板TXA2合成，影响血小板聚集，预防心梗和脑血栓形成；+加大剂量可能抑制血管壁PGI2作用超过抑制血小板TXA2，二者作用相反，反而促进血栓形成。+4．不良反应+1/胃肠道反应恶心、呕吐、粘膜损伤、出血，加重溃疡。原因：直接刺激，兴奋催吐化学感受区，减少胃粘膜保护因子（PGE）生成。+2/凝血障碍出血倾向性疾病禁用。+3/水杨酸反应中毒表现：头痛、眩晕、耳鸣、耳聋、恶心呕吐、酸碱平衡紊乱、精神错乱等。+4/过敏反应一般过敏表现，““阿司匹林哮喘”，抑制PG合成不影响LTs，二者间失平衡所致。+5/瑞夷（Reye）综合征病毒感染发烧的儿童服用阿司匹林后，严重肝功能不良合并脑病，少见，可致死(30%死亡率)。阿司匹林哮喘pp18+（二）对乙酰氨基酚（acetaminophen）+1．苯胺类+对乙酰氨基酚又名扑热息痛，是非那西汀（phenacetin）的体内代谢物，+Phenacetin曾广泛使用，后者因为生成的另一代+谢物对氨苯乙醚可引起溶血和生成高铁血红蛋白，仅在少数国家使用（含中国）。pp19+2．药理作用和临床应用对乙酰氨基酚+选择性抑制中枢COX，对外周抑制作用很弱，+临床最常用的解热、镇痛药，不用于抗炎。+3．不良反应过量有肝细胞损害。+（三）保泰松（phenylbutazone）+1．特点：高血浆蛋白结合率（98％），t1/250～65小时，+关节组织内长时间（停药后3周内）保持高浓度，+抑制外周比抑制中枢环氧酶强，抗炎抗风湿作用强，而解热镇痛作用弱，+具有肝药酶诱导作用。+2．临床应用+主要用于风湿类及风湿性关节炎，强直性脊柱炎；由于抑制肾小管对尿酸盐再吸收，+也用于急性痛风。+1．不良反应及注意+1/胃肠道反应，溃疡病禁用。+2/水钠潴留，高血压和心衰病人禁用。+3/过敏反应，最严重的是造血系统抑制，应定期查血象。+4/肝肾损害，肝肾功能不良者禁用。+5/抑制甲状腺摄碘，引起甲状腺肿大和粘液性水肿。+6/通过肝药酶诱导加速其它药物如强心甙代谢，+通过置换血浆蛋白结合，增加口服强降糖药、抗凝药、苯妥英钠和肾上腺皮质激素的作用及毒性。++（四）吲哚美辛（indomethacin）+1．药理作用最强的环氧酶抑制剂，显著的抗炎抗风湿作用和解热镇痛作用。+2．临床应用及注意用于其它药物无效的严重风湿、类风湿性关节炎，强直性脊柱炎。+不易控制的发烧特别是癌症发烧。+此药不良反应多，如严重胃肠道反应，造血系+统反应，中枢神经系统障碍，“阿司匹林“”哮喘“等，仅适于短期使用。+（五）布洛芬（ibuprofen）+化学名：2－异丁基（4－异丙基苯基）丙酸+商品名：芬必得pp20+作用类似阿司匹林，吸收快，完全，+有解热镇痛和抗炎抗风湿作用，可缓慢透过滑膜囊，并保持关节腔较高浓度。+主要用于风湿性关节炎和骨关节炎。+不良反应较aspirin少，轻。+目前，是处方数居第2(第1为Piroxicam)，胃肠反应最轻，严重反应最少见的药物(1997).+三．发展简史、现状与用药注意+３.1发展简史+1899年拜耳公司阿司匹林（第一个NSAIDs），半个世纪成为抗炎的药。+20世纪50年代吡唑酮类药物如保泰松，抗炎和止痛作用强，曾风行20余年；副作用多且重，提议慎用或不用。+60年代消炎痛类，解热、镇痛、抗炎作用很强，且价廉，是治疗强直性脊柱炎的首选药，因不良反应，尤其对胃肠道、肝、肾的损害，已被同类的阿西美辛等替代。+70年代以后的布洛芬、双氯芬酸、吡罗昔康等，均以疗效较好和不良反应较少而被广泛采用。+80年代舒林酸、阿西美辛等。+90年代选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，主要有+尼美舒利、美洛昔康等，具有较好的镇痛、抗炎作用。+3.2现状+非甾体抗炎药(NSAIDs)具有良好的抗炎、解热和镇痛作用。+广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎和多种炎症性疾病及各种疼痛(如牙痛、头痛、痛经及肌肉痛)症状的缓解和肿瘤止痛的阶梯治疗。处方量最大的药物类之一。美国1991年NSAIDs的处方70亿张。+但由于可引起各种不良反应，特别是消化道损伤和肾损害，严重的需要住院治疗，甚至引起死亡。+预防NSAIDs的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作者共同关注的课题。+3．3注意+3.3.1正确诊断，严格掌握适应证，避免不必要的大剂量长期应用，以最大限度地降低和避免不良反应的产生。+3.3.2发现消化性溃疡、出血、肾损害等应及时停药，并积极治疗并发症．定期查血常规、大便潜血及肾功能．+3．3．.3既往有溃疡病、血压高、心功能不全、脱水或应用利尿剂、皮质激素、氨基糖苷类患者，应慎用NSAIDs药物。+3．3．.4老年人慎用，一般应从小剂量开始，以免因出汗过多，体温骤降而虚脱甚至休克，+3．3．5选用不良反应小的品种和剂型如布洛芬对上消化道的相对危险性比其他NSAIDs低50%，肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损伤比常规制剂小。+3．3．6加用胃粘膜保护剂以减少对胃肠道的损害，奥美拉唑可使NSAIDs引起的胃肠溃疡愈合率达95%．C-OHOC-CH3OHO-C-CH3OCOOOHC-O-NaOOHAspirinSodiumsalicylate水杨酸盐Antipyretic,analgesicandantiinflammatoryagents磷脂花生四烯酸环氧酶脂氧酶PGHLTsPGIPGE相应PGs合成酶（血管内皮）（血小板）PGFTXA22222(LTC4、LTD4、LTE4)磷脂酶A2（－）（－）SAIDsNSIDs过敏反应致炎喘息抗血小板聚积扩张血管血小板聚积收缩血管致炎症发热致痛扩张血管、支气管保护胃粘膜PGG2Antipyretic,analgesicandantiinflammatoryagents磷脂花生四烯酸环氧酶脂氧酶PGHLTsPGIPGE相应PGs合成酶（血管内皮）（血小板）PGFTXA22222(LTC4、LTD4、LTE4)磷脂酶A2（－）（－）SAIDsNSIDs过敏反应致炎喘息抗血小板聚积扩张血管血小板聚积收缩血管致炎症发热致痛扩张血管、支气管保护胃粘膜PGG2NH2OC2H5NHCOCH3OHNHCOCH3OC2H5细胞色素P450对乙酰氨基酚非那西丁对氨苯乙醚血液毒性代谢物细胞毒CH3CH3CH3CHCH2CHCOOH布洛芬