第7章 拟胆碱药

第7章拟胆碱药目的要求：1.掌握毛果芸香碱、新斯的明的作用、用途及不良反应和禁忌症2.熟悉有机磷中毒的机理及解救原理定义：是一类作用与Ach相似或与胆碱能神经兴奋效应相似的药物分类：⑴胆碱受体激动药：通过与胆碱受体结合，直接激动胆碱受体。①M、N胆碱受体激动药:如Ach②M胆碱受体激动药:如毛果芸香碱③N胆碱受体激动药:如烟碱⑵胆碱酯酶抑制剂：通过抑制胆碱酯酶，提高突触间隙的Ach浓度，间接激动胆碱受体发挥拟胆碱作用。如新斯的明、毒扁豆碱第1节胆碱受体激动药一．M、N受体激动药乙酰胆碱（Ach）[药理作用]1.M样作用血管舒张(M3,NO释放)，血压下降心脏抑制：心力↓、心率↓、传导↓（房室节，浦肯野纤维）胃肠壁及膀胱平滑肌收缩支气管平滑肌收缩瞳孔括约肌收缩—缩瞳腺体分泌增加（消化，唾液，汗液，支气管，泪腺等）2.Ｎ样作用Ｎ1样作用：神经节兴奋Ｎ2样作用：骨骼肌收缩卡巴胆碱1.直接激动M、N-R，但选择性差；2.主要限用于局部滴眼以治疗青光眼二.M受体激动药毛果芸香碱（pilocarpine,匹鲁卡品）1874年巴西.1875年提取生物碱［药理作用]选择性激动M胆碱受体，产生M样作用。1.对眼的影响（1）缩瞳毛果芸香碱通过激动瞳孔括约肌上的M受体，使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。（2）降低眼内压①正常房水循环：房水由睫状体上皮细胞分泌及血管渗出生成从后房经瞳孔到达前房角间隙滤帘经过巩膜静脉窦进入血循环②若房水回流障碍眼内压增高青光眼③毛果芸香碱缩瞳→虹膜向眼中心拉紧→虹膜根部变薄→前房角间隙扩大→房水易于滤帘、巩膜静脉窦入血循环→眼内压降低。（3）调节痉挛毛果芸香碱激动M-R→使睫状肌向眼中心方向收缩→悬韧带松弛→晶状体靠自身弹性变凸→屈光度增加→从而使眼持续处于视近物清楚，视远物模糊的状态，这一作用称为调节痉挛。2.腺体激动M-R，使腺体分泌增加，以汗腺和唾液腺分泌最明显。[临床应用]1.青光眼⑴闭角型青光眼（充血性青光眼）：因前房角狭窄，房水回流障碍，引起眼压升高。毛果芸香碱通过缩瞳,使前房角间隙扩大,改善房水循环迅速降低闭角型青光眼患者眼内压⑵开角型青光眼（单纯性青光眼）:因小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化，导致房水循环不畅，引起眼内压升高。毛果芸香碱通过缩瞳牵拉巩膜静脉窦周围的小血管，并通过收缩睫状肌使小梁网结构发生改变利于房水回流迅速降低开角型青光眼患者眼内压2.虹膜炎与扩瞳药阿托品交替使用，防止虹膜炎造成的虹膜与晶状体的粘连。3.阿托品中毒解救和口腔干燥[不良反应]过量中毒时，出现M受体过度兴奋的症状，可用足量阿托品解救。三.N受体激动剂来源烟叶，别名尼古丁。第2节胆碱酯酶抑制药一．易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明[体内过程]脂溶性低，口服吸收少且不规则。该药为季铵类化合物，不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。滴眼时不易透过角膜进入前房，对眼的作用较弱。[药理作用]抑制AchE活性，使Ach↑，间接发挥作用。1.对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌的作用较弱；2.对胃肠及膀胱平滑肌的兴奋作用较强；3.对骨骼肌的兴奋作用最强；机制：（1）抑制AchE活性，增强Ach作用；（2）直接兴奋骨骼肌运动终板上的N2-R；（3）促进运动神经末梢释放Ach。[临床应用]1.治疗重症肌无力属自身免疫性神经肌肉传递功能障碍性疾病，表现为进行性肌无力症状。新斯的明皮下或肌内注射可使肌无力症状迅速改善（由于其对骨骼肌具有选择性作用）.不要静脉注射。2.术后腹气胀和尿潴留兴奋胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿。3.阵发性室上性心动过速新斯的明→Ach→兴奋M受体→心率（负性频率作用、负性肌力作用和负性传导，血管舒张，血压下降—心血管系统）4.肌松药中毒的解救适用于非除极化型肌松药（如筒箭毒碱）过量中毒的解救。[不良反应]治疗量：较少；过量：恶心、呕吐、心动过缓、肌束颤动；中毒量：胆碱能危象，表现为大汗淋漓、大小便失禁、心动过速及其他心律失常，还可阻断神经肌肉传导，加重肌无力症状。。[禁忌症]禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻、肌麻痹及支气管哮喘患者。毒扁豆碱作用特点：1.对眼的作用比毛果芸香碱强而持久，但刺激性大，用于治疗青光眼。2.易透过血脑屏障，对CNS，小剂量兴奋，大剂量抑制。[不良反应]1．睫状肌收缩,导致视力模糊,头痛,眼痛等2．刺激性强,选择性低,一般不全身用药3．水溶性不稳定,氧化成红色不用吡斯的明(pyridostigmine)作用同新斯的明，特点为弱而持久，不良反应少。安贝氯铵(ambenonium,酶抑宁)作用同新斯的明，特点为强而持久。加兰他敏(galanthamine)作用同新斯的明，但作用较弱。三者均为治疗重症肌无力二．难逆性胆碱酯酶抑制药（不正常）此类药主要为有机磷酸酯类包括：(1)农药：甲拌磷（3911）、对硫磷（parathion，1605）、内硫磷（systox，1059）、马拉硫磷（malathion，4049）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、敌百虫（dipterex）(2)神经毒剂的化学毒气：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等[中毒途径]有机磷酸酯类可经消化道、呼吸道、粘膜及皮肤吸收。[中毒机制]有机磷酸酯类—P与AchE上酯解部位的—OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去水解Ach的能力，体内Ach蓄积过多而引起中毒。救治还原需要几周时间。[中毒症状]广泛而多样，可分为急性中毒和慢性中毒。㈠急性中毒1.M样症状⑴眼：瞳孔缩小；⑵腺体：分泌增多；⑶呼吸系统：支气管平滑肌痉挛，出现呼吸困难；⑷消化系统：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁；⑸泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩，引起小便失禁；⑹心血管系统：心率减慢、血压下降----总体。2.N样症状N1受体兴奋，心率加快、血压升高。N2受体兴奋，肌束颤动，甚至出现肌麻痹。3.中枢症状兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、反射消失，呼吸中枢麻痹，甚至导致循环衰竭和呼吸停止。㈡慢性中毒多发生于从事有机磷酸酯类生产的工人或长期接触者，其突出表现为血浆胆碱酯酶活性持续下降，而临床症状不明显。[急性中毒的解救原则]1.迅速清除毒物⑴经皮肤吸收者，用温水或肥皂水清洗染毒皮肤；⑵经消化道中毒者，用2%碳酸氢钠或1%盐水反复洗胃，然后用硫酸镁导泻；⑶敌百虫口服中毒时，不能用碱性溶液洗胃，因在碱性环境中可转变为敌敌畏而增加毒性。2.对症治疗吸氧、人工呼吸、输液、用升压药及抗惊厥药等。及早、足量、反复使用阿托品，达阿托品化。阿托品化的主要表现：病人出现口干、皮肤干燥、颜面潮红、瞳孔中度扩大、心跳增加等。3.应用胆碱酯酶复活药中重度中毒用阿托品和胆碱酯酶复活药合用。第8章抗胆碱药目的要求：1.掌握阿托品的作用、用途、不良反应及防治。2.熟悉山莨菪碱，东莨菪熟悉碱的药理特点、临床应用、不良反应。3.了解人工合成解痉药和扩瞳药的特点。第1节M受体阻断药一、阿托品[体内过程]口服吸收快，达血药峰浓度需1h，t1/2为4h，作用维持为3～4h。吸收后分布于全身组织，可透过胎盘屏障及血脑屏障，也可经黏膜吸收。i.m12h内有85%～88%以原形或代谢产物经尿排泄。[药理作用与临床应用]治疗量阻断M受体，大剂量阻断N1受体。1.阻断M受体⑴抑制腺体分泌A.对唾液腺、汗腺抑制作用最强;B.对泪腺、呼吸道次之；C.对胃酸分泌影响较小。表现为：小剂量时，口干、皮肤干燥、眼干涩和呼吸道分泌物减少；大剂量时，胃液分泌减少。临床应用：A.全身麻醉前给药：目的是减少呼吸道腺体的分泌防止吸入性肺炎的发生。B.严重盗汗和流涎症。⑵.扩瞳、升高眼内压和调节麻痹①扩瞳：阿托品阻断瞳孔括约肌上的M受体，使环状肌松弛退向四周边缘，去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔开大肌功能占优势。②升高眼内压：扩瞳可使前房角间隙变窄，房水回流受阻。③调节麻痹：阿托品阻断睫状肌上的M受体，睫状肌松弛，悬韧带拉紧，晶状体变薄，屈光度降低，视近物模糊不清，视远物清楚。临床应用：A.虹膜睫状体炎：与缩瞳药合用;B.验光配镜—测定晶状体屈光度。维持2-3天。儿童用，由于儿童敏感。⑶.解除内脏平滑肌痉挛松弛内脏平滑肌，对过度活动或痉挛的内脏平滑肌松弛作用更明显。作用强度比较：胃肠道＞膀胱＞胆管、输尿管、支气管＞子宫临床应用：用于缓解内脏绞痛:对胃肠绞痛疗效最好；对膀胱剌激症状疗效次之，对肾、胆绞痛常与度冷丁合用---首选。⑷解除迷走神经对心脏的抑制较大剂量阿托品可阻断心脏M受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用(1～2mg)，表现为心率加快，传导加速。小剂量心率短暂减慢。临床应用：缓慢型心律失常：用于迷走神经过度兴奋所致窦性心动过缓，房室传导阻滞等心律失常。2.扩张血管，改善微循环与阻断M受体作用无关，可能是由于体温升高导致。较大剂量阿托品:（1）直接扩张皮肤血管；（2）解除小血管痉挛，改善微循环。临床应用：感染性休克：用于暴发型流脑、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性休克。3.其他解救有机磷酸酯类中毒及M受体激动药中毒。[不良反应]1.治疗量常见的副作用：口干、视力模糊、心悸、皮肤干燥、体温升高、尿潴留等。2.大剂量兴奋中枢：出现烦躁不安、多言、谵妄、惊厥等反应。3.严重中毒可由兴奋转入抑制，出现昏迷，最终可因呼吸麻痹而致死。[中毒解救]外周症状用M胆碱受体兴奋药毛果芸香碱对抗；中枢症状用毒扁豆碱对抗；呼吸抑制需给予吸氧及人工呼吸。地西泮：对抗中枢兴奋。东莨菪碱我国的洋金花提取物。作用特点：1.易进入中枢，中枢抑制作用强，小剂量镇静，较大剂量催眠。2.抑制腺体分泌、扩瞳、调节麻痹的作用均较阿托品强，对胃肠平滑肌及心血管系统作用较阿托品弱。3.用于麻醉前给药、抗晕动病（抑制前庭神经内耳功能和大脑皮层功能，妊娠和放射呕吐）和治疗震颤麻痹症。和苯海拉明合用。山莨菪碱(Anisodamine654—2)我国科学家发现。唐古特莨菪提取生物碱。作用特点：1.松弛胃肠平滑肌作用与阿托品相似，但选择性较高，毒副作用较小。2.扩张血管，改善微循环作用与阿托品相当。3.抑制腺体分泌、扩瞳：为阿托品的1/20～1/10。4.不易透过血脑屏障，中枢作用弱。临床常用于胃肠绞痛、中毒性休克。二．阿托品类合成代用品作用与阿托品相似，但选择性高，副作用少。㈠合成扩瞳药后马托品(Homatropine)1.扩瞳和调节麻痹作用较阿托品出现快、持续时间较短。2.临床应用散瞳眼科检查、验光。由于儿童的睫状肌调节能力较强，而后马托品调节麻痹作用较阿托品弱，因此对儿童调节麻痹作用不完全，故儿童验光仍需用阿托品。㈡合成解痉药溴丙胺太林又名普鲁本辛（Probanthine）；贝那替秦又名胃复康特点：1.脂溶性低，口服吸收差，不易透过血-脑屏障，对胃肠道M受体选择性高，解痉作用强而持久。2.临床上主要作为胃肠解痉药及抗消化性溃疡药。第2节N受体阻断药N1受体阻断药美加明(mecamylamine)咪噻芬(trimetaphan，阿方那特，arfonad)本类药物能选择性阻断神经节细胞的N1受体，阻滞Ach与N1受体的结合，从而阻滞了神经节的冲动传递作用。已很少应用。N2受体阻断药分为除极化型肌松药及非除极化型肌松药。㈠除极化型肌松药琥珀胆碱（司可林）琥珀胆碱＋运动终板膜上的N2受体导致持久的除极化，复极化受阻神经肌肉传递功能障碍作用特点：⑴静注后先出现短暂的肌束颤动，以胸、腹部肌肉明显⑵肌肉松弛从颈部开始，依次波及肩胛、腹部、四肢，以及面部、舌、咽喉和咀嚼肌，最后累及呼吸肌。⑶一次给药肌松作用维