青少年脑神经发展机制及其相关行为障碍及精神疾病

青少年脑神经发展机制及其相关行为障碍和精神疾病华东师范大学认知神经科学研究所InstituteofCognitiveNeuroscience,ECNU研究目的•从基因﹑分子﹑神经﹑行为和环境等多个研究层面，利用现代行为遗传学和脑成像技术，研究青少年期神经系统的正常发育和重塑的动态过程以及在非正常状态下导致行为障碍和精神疾病的神经发展（neurodevelopmental）机制。•基于认知神经科学的研究成果，设计对青少年行为障碍和精神疾病早期识别的数量检测模型。•青少年在肌肉速度力度，免疫能力，对冷热饥饿等极端环境的适应能力，创伤再生和修复能力上迅速发展并达到顶峰。•个体的反应速度，推理能力，记忆能力在青少年期逐步发展并达到顶峰。然而，世界卫生组织报告：•意外事故，自杀，暴力，吸毒，酗酒，成瘾等行为障碍比例在青少年期显著上升。•青少年期是精神分裂，长期抑郁等重大精神疾病的首发期和高发期。•青少年期的总体伤亡率比儿童期增长200%~300%。青少年期：机遇与危机青少年期大脑发育和可塑性的影像学研究•美国国立精神研究中心的Gieddetal(2006,2007)用sMRI发现青春期前后伴随着大脑部分结构的体积迅速增大，继而重新缩减的过程。这一过程可能与大脑结构可塑性和突触剪切（pruning)有关。•Sowell(1999)发现不同大脑结构的成熟有一个时间差。其中掌管决策，执行，注意和抑制的前额叶皮层的成熟明显晚于大脑的其他结构,并且发育历时最长。•前额叶皮层与其他大脑机构的功能整合，尤其是对amygdala和limbicsystem等情绪机构的监督调控成为当前研究大脑成熟过程的热点问题。相应的fMRI研究还刚刚起步。精神疾病的遗传和神经发展研究•大量双生子，家庭谱系和流行病学数据支持精神疾病的遗传基础，以及环境创伤在神经发育关键期对精神疾病的影响。•目前已被识别的与行为障碍和精神疾病相关的基因包括，Ca++-independentcelladhesionmoleculesNCAM和L1,位于人类染色体22,位置q11的多个基因,signaling分子Neuregulin和它的受体Erb4(Lewisetal.2003).这些基因都作用于神经发展的关键阶段,包括neuralprecursorproliferation,neuronalmigration,axonalanddendriticelaboration,以及突触形成。•高分辨率大脑影像技术为精神疾病的神经发展机制研究提供了前所未有的可能性。用影像技术长期追踪神经结构和功能变化的轨迹对了解大脑正常发育过程和精神疾病的发生发展机制具有关键的意义。但由于技术，资金和各种规范条例的限制，国际上的有关研究往往样本过小，追踪时间过短，数据缺失严重。研究结果彼此冲突。研究重要性•国家中长期科学和技术发展规划纲要将“脑科学与认知科学”列为8大科学前沿问题之一，并将脑重大疾病的发生发展机理，脑发育、可塑性与人类智力的关系列为主要研究任务。•国家自然科学基金委员会也已将“脑科学与认知科学”列入优先资助领域，提出在“十一五”期间，强调多学科交叉与整合性研究，重点支持脑与行为的关系研究等。•上海市制定的中长期科技发展规划将“脑发育和可塑性及脑高级认知功能”作为基础科学研究的主要任务之一。大脑发育和可塑性的神经科学研究,是国家和上海市中长期科技发展的重点支持方向与优先资助领域。社会意义•我国精神疾病患病率近年来呈明显上升趋势，15岁以上人口中重性精神病患者总数约有1600万人，15岁以下各类精神疾病患者约有3000万人。精神和神经疾病在我国疾病总负担中排名首位，约占疾病总负担的20%。•多数行为障碍和精神疾病在青少年期首发，若不及时识别与干预，往往导致终身残障。•“十一五”国家科技支撑计划将精神疾病和行为障碍列为重大攻关项目，强调“全面研究精神疾病和行为障碍的发生发展规律、表现特征及其可能的生物、心理和社会学影响因素，开发出一整套高效实用的早期识别方法与技术”。青少年行为障碍和精神疾病的早期识别干预具有重大经济和社会效益，对提高人类素质与建设和谐社会有积极意义。研究内容•包括精神疾病在内的复杂行为是基因、分子、细胞、神经回路和行为多系统、多层面的网络作用的结果；是遗传基础和后天发育、发展环境交互作用的结果（美国能源部“生命基因组计划”）。•基于这种认识，对行为障碍和精神疾病的研究已从分析单个现象发展到研究“现象”、“系统”、“分子”、“基因”诸多纵向层面的相互作用，并最终使遗传学、心理学、成像学、医学等基础研究和临床及社会应用能直接有机地融合在一起。多层面，多学科的系统研究手段了解青少年期神经系统的正常发育和重塑的动态过程，及在非正常状态下导致行为障碍和精神疾病的机制。多层面多学科系统研究模式BRAINBEHAVIORFAMILYSTUDY(Project#1)LINKAGESTUDY(Project#3)FRAGILEXSTUDY(Project#5)MOUSEMODELS/GENEEXPRESSION(Project#4)NEUROIMAGING(Project#2)BRAINLESIONCONTROLS(Projects#1and2)PHARMACOLOGICTREATMENT.STUDY(Project#6)prenatalinfancychildhoodadolescent/adultDEVELOPMENTPHARMACOGENETICS(Project#6)基因行为障碍和精神疾病行为遗传学研究•计量遗传学•连锁研究•关联研究•微阵列分析•动物模型•表现型的组分分析sMRI,fMRI,DTI婴儿神经发展与可塑性大脑环境青年少年儿童老年成年脑成像学研究整合多种高精度的脑成像方法事件相关脑电：伴随功能活动的皮层脑电活动弥散张量磁共振成像：确定神经投射回路，估价神经髓鞘化程度波谱磁共振成像:脑代谢水平P3功能磁共振成像：伴随功能活动的激活定位，记录激活水平和范围。结构磁共振成像：测量皮层厚度，结构定位，大小，形状，沟回宽度采用影像技术跟踪神经发展轨迹高分辨率大脑影像技术，如sMRI,fMRI,MRS,DTI，能有效定点异常神经结构和功能激活模式。因为相对安全，可在in-vivo状态下长期追踪神经发展和变化轨迹。作为定量化的表现型组分分析，可有效克服了有关精神疾病的基因和发展机制的研究中诊断不确定，个体差异大和不同诊断类别症状交叉的问题。正常高危首发精神分裂慢性精神分裂基因和动物模型高通量（high-throughput）基因技术的出现，如DNApooling和microarrayanalysis？？动物模型？？请惠敏考虑补充建立精神疾病早期识别的数量模型特征提取：用基于理论的datamining技术在高维数据中提取关键特征建立模型：Penalizedlikelihood方法Bayesianinference的决策树方法效度检验：用准参数方法的ROC曲线比较不同的识别模型，如FLD，kNN,SVM。为提高效率，在实验设计上可过度抽样疾病或高危人群。研究子课题正常和遗传高危（Genetichigh-risk)青少年9~22岁的长时跟踪•用结构成像技术（sMRI，DTI)确定青少年期大脑不同结构在组织发展上的动态轨迹。•用功能成像技术（fMRI)确定青少年期大脑不同结构在功能发展上的动态轨迹•研究有关控制，奖赏，情绪和认知的神经通路之间的相互作用，了解其协调整合机制在青少年关键期逐步形成发展的过程。•研究大脑结构和功能的发展不平衡导致青少年行为障碍和精神疾病的机制。•研究基因类型对大脑结构和功能协调发展的决定作用。•研究早期创伤，家庭环境和社会应激对大脑结构和功能整合机制发展的影响•基于认知神经科学的研究成果，设计对青少年行为障碍和精神疾病早期识别的数量模型。考核目标基础研究：•在相关研究领域的高水平国际杂志上发表有影响力的（参照SCI论文引用数）系列学术论文；（可能需要必要的定量指标）•进一步争取国家级项目(如973重大基础研究计划与NSFC重点项目等)的支持；•通过出席国际学术年会，举办专题学术讨论会，国际人员互访，联合课题申请等多种形式提升中国和上海作为青少年精神疾病神经发展机理研究重镇的学术地位和影响力。临床应用：•加强与上海精神卫生中心等医学临床机构的密切合作，推广青少年精神疾病早期识别的数量模型；•基于正常和异常神经发展机理的研究，与临床人员协作设计精神疾病早期干预的实施方案。研究团队临床和认知神经科学研究室（顾泓彬博士）主要利用基因，行为和脑功能成象等多通道研究手段了解精神分裂症，自闭症的发生、发展的脑机制，探求早期监测、预防、诊断和治疗的方法。顾博士现任美国北卡大学精神病系助理教授，已在国际精神科专业SCI学刊上发表论文20篇。大脑医学图像分析研究室（徐冬溶博士）主要开展大脑磁共振图象的研究及其在诊断精神疾病中的应用,特别是在强迫症谱系疾病和自闭症的诊断和治疗中的应用,以及结合现代计算机科学虚拟现实技术的脑功能研究。徐博士现为美国哥伦比亚大学医学院精神病学系助理教授和纽约州立精神疾病研究所高级研究科学家，已在磁共振影像学和脑科学等相关国际学术期刊和国际学术会议发表同行评议论文25篇。统计建模和数量分析方法研究室（王晓非博士）主要开展利用大脑结构和功能成像数据诊断和预测神经心理疾病的方法研究，特别是脑功能和结构图像有效生物指标的提取，以及基于这些特征的相关统计预测模型的建立和验证。王博士现为美国杜克大学医学院生物统计系助理教授。在国际心理学和医学健康杂志上已发表16篇SCI索引文章。研究团队空间认知和行为研究室（何子江博士）主要研究注意和记忆在人类的空间感知，以及在自然环境和虚拟现实环境中行动导向的功能机制，从而探索脑病患者的非正常行为机理。何博士现任路易威尔大学心理科学系正教授，已在心理科学等领域的SCI杂志发表28篇文章。高级认知功能神经药理学研究室（董晓蔚博士）主要采用电生理、细胞生化、组织学、神经药理学、动物行为学及心理物理分析等多种研究手段，从细胞、分子、突触、网络及整体系统等多种水平上对精神、心理疾病的神经机制展开深入研究，并从药理学角度探索和开拓新的有效的治疗途径和手段。董博士现为美国Schering-Plough研究所首席研究员，已在国际生理、生物及药理学等SCI杂志上发表18篇文章。高级认知功能分子生物学研究室（王惠敏博士）主要开展利用转基因动物研究长期记忆的分子及细胞学机制，寻找记忆巩固及储藏在大脑皮层的部位，进而探索记忆障碍的发病机制及治疗方法。美国普林斯顿大学博士后，已在神经科学领域的SCI杂志发表11篇文章。研究团队灵长类高级认知活动及应用型认知心理学研究室（周永迪博士)主要用神经电生理及药理学方法研究灵长类感觉交叉模式工作记忆的神经原理及其形成过程，从而运用这些知识探索精神、心理疾病的神经机制。周博士现任约翰霍普金斯大学医学院神经外科系及脑研究所助理教授，已在神经科学领域的SCI杂志发表16篇文章。听觉功能可塑性研究室（张季平博士）主要用神经电生理及分子生物学方法研究大脑听觉信息编码及功能可塑性。张博士现任华东师大生命科学院教授，已在神经科学领域的SCI杂志发表12篇文章。认知心理学实验室（杨治良教授）主要研究内隐学习与记忆。现任中国心理学会副理事长、上海心理学会理事长、国务院学位委员会心理学科评议组成员、《心理科学》杂志主编。自闭症儿童认知实验室（方俊明教授）主要研究儿童认知与教育心理学。现任华东师大“学前教育与特殊教育学院”院长、《中国特殊教育》副主编。实验室条件本项目将依托“上海市(教育部)脑功能基因组学重点实验室”、“上海市功能磁共振成像重点实验室”等科学研究与人才培养基地。ECNU“基础心理学”、“神经生物学”、“光谱学与波谱学”及“基础数学”等重点学科将有力支撑该多学科交叉的基础性研究。在国内与上海精神卫生中心及瑞金医院等，在国际上与美国多所著名研究型大学医学院已建立了十分良好的学术交流与科研合作关系。相关研究基地与重点学科已得到