09第九章 肾上腺素受体激动剂

第九章肾上腺素受体激动剂中山大学医学院林明栋构效关系及分类拟肾上腺素药物是一类化学结构与肾上腺素相似的胺类药物，基本结构为β-苯乙胺。其作用与交感神经兴奋时所产生的效应一致，故又称之为拟交感胺。儿茶酚胺(catecholamines)HOHOCH2CH2NHH由于Adr.NA.Isop.和Dopa.etc.在3、4位碳原子上都有一个羟基，从而形成儿茶酚，故它们统称为儿茶酚胺(如图)：231465catechol拟肾上腺素药的作用相似，仅在作用强度、作用时间和受体的选择性上有差别。1、αβAD.Dopa.麻黄碱α、β受体激动药2、α1α2NA.间羟胺α受体激动药3、α1去氧肾上腺素4、β1β2Isop.5、β1多巴酚丁胺、普瑞特罗β受体激动药6、β2沙丁胺醇、特布他林构效关系及受体亚型分类第一节α、β受体激动剂（α、β-adrenoceptoragonists）肾上腺素（adrenaline,epinephrine，Adr.）AD主要在肾上腺髓质嗜铬细胞中合成，先形成NA，然后甲基化而成，是肾上腺髓质的主要激素。理化性质与去甲肾上腺素相似。AD能激动α、β两种受体，产生较强的α型和β型作用。药理作用1.兴奋心脏AD作用于心脏和心脏的传导系统，强烈兴奋β1受体心肌的收缩力传导速度增加心率心肌的兴奋性心排出量舒张冠状动脉，改善心肌的血液供应！药理作用用药过量过度兴奋心脏时：心肌的氧耗、心肌的兴奋性；易致心律失常、期前收缩，乃至心室肌纤维颤动。2.影响血压治疗剂量：心脏兴奋，心排出量增加，收缩压增加。但是，由于骨胳肌血舒张的影响，抵消了皮肤黏膜血管收缩作用的影响，故舒张压下降或不变。大剂量：皮肤黏膜、内脏血管的收缩较强，故收缩压和舒张压均升高。3.舒缩血管Adr.主要作用于小动脉和毛细血管前括约肌，而对静脉和大动脉的作用较弱。原因：受体密度的高低不同。皮肤粘膜血管的的收缩最为强烈；肺和大脑血管的作用微弱；冠状血管扩张；骨胳肌血管舒张。４．舒张支气管和内脏平滑肌(1)激动支气管平滑肌β２受体，舒张支气管；(2)抑制肥大细胞释放过敏物质；(3)收缩支气管黏膜上的血管，降低毛细血管的通透性，有利于消除支气管黏膜水肿。５.促进代谢基础率代谢，耗氧量增加20%~30%；糖原分解，血糖增高；脂肪分解，血液中的游离脂肪酸升高；同时可致血钾增加。1.过敏性休克（首选药）2.心脏骤停3.支气管哮喘4.与局麻药配伍及局部止血5.青光眼临床应用多巴胺(dopamine)多巴胺NA生物合成的前体，不易透过血脑屏障，中枢作用很弱。作用特点：能激动多巴胺受体、β1受体和α受体。Dopamine选择性地作用于血管的多巴胺受体能舒张肾血管，小剂量使肾血流量增加（D1），肾小球滤过率也增加，大剂量则肾血管收缩(α)。应用时应该注意剂量(1)用于休克，尤其是伴有心功不全及尿量减少而血容量已不足的休克；(2)与利尿药合用可用于急性肾衰竭；(3)还可用于急性心功不全。临床应用Adr的同类药——麻黄碱（ephedrine）作用特点：1.其作用与AD相似，除直接作用外，还能促进NA的释放。作用微弱而持久；2.易通过血脑屏障，有较强的中枢兴奋作用，易致兴奋、不安和失眠；３.有快速耐受性，短时间内反复应用则作用逐渐减弱。临床应用（1）常用于某些低血压状态，如麻醉引起的低血压；（2）预防或缓解哮喘；（3）消除鼻黏膜充血引起的鼻塞；（4）缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤黏膜症状。不良反应及禁忌证由于其对中枢神经系统的兴奋作用，晚间服用宜加入镇静催眠药以防止失眠。禁忌症同AD。第二节α受体激动剂α-adrenoceptoragonists去甲肾上腺素（noradrenaline,norepinephrine.NA）NA是肾上腺能神经末梢释放的主要神经递质，在肾上腺髓质的分泌中仅占少数。NA主要激动α1受体，对β1的作用弱，对β2几无作用。1.血管激动α1受体2.心脏作用激动β1受体3.血压作用激动α1、β1受体4.其他增高血糖药理作用心脏的冠状动脉对NA呈舒张反应原因：1．β1受体兴奋，心脏的代谢产物增加，如腺苷等增多使冠状动脉舒张；2．因血管收缩，外周阻力增加，使血压升高，提高了冠状动脉的灌注压力故冠状动脉血流量增加。临床应用1.休克2.上消化道出血3.药物中毒性低血压不良反应1.局部组织缺血坏死2.急性肾衰竭3.停药后血压下降禁忌证1.高血压、动脉硬化症、器质性心脏病2.严重微循环障碍（少尿、无尿）间羟胺（meterminol,aramine）间羟胺，又称为阿拉明，其化学性质稳定，主要作用于α受体，对β1受体的作用比较弱。可以被肾上腺能神经末梢所摄取，通过置换作用促进NＡ释放，间接发挥作用。主要特点1．收缩血管和升高血压的作用比NA弱而持久。对肾血管的影响相对NA较小，但仍可使肾血流下降。2.能缓慢地升高休克患者的血压，增加其心排出量，不易引起心律失常，并且心率变化不大。3.反复应用，易产生快速耐受性。临床应用治疗各种休克的早期，尤其是心源性休克或感染中毒性休克伴有心功能不全的患者。心源性休克病因：1.大面积急性心肌梗塞、急性心包填塞、急性肺源性心脏病；2.各种心肌炎和心脏病变；3.心瓣膜口堵塞、严重心律失常，慢性心功能不全终末阶段等心脏疾病，均可诱发休克。常作为NA替代品第三节β受体激动药β-adrenoceptoragonists异丙基肾上腺素（isoprenaline，ISOP）人工合成品，是一个典型的β受体激动剂，对β受体有很强的激动作用，对β1和β2受体选择性很低，对α受体几乎没有作用。药理作用1.兴奋心脏；2.舒张血管和影响血压；3.舒张支气管；4.其他作用：促进分解代谢，增加氧耗。与AD比较，ISOP的加快心率、加速传导的作用较强，对正位起搏点有显著兴奋作用，也能致心律失常，但较少产生心室颤动。1．支气管哮喘控制哮喘的发作，疗效快而强，易致心悸。2．房室传导阻滞Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞。3．心脏骤停4．休克血容量不足、心排出量较低、外周阻力高的休克，以增加心排出量和扩张外周血管。临床应用常见心悸、头晕，有的可致心律失常。禁忌证冠心病、心肌炎和甲亢。不良反应作用特点1.选择性作用于β1受体，对多巴胺受体无作用；2.增加心排出量和心肌收缩力；3.用于心肌梗死伴心力衰竭的患者。多巴酚丁胺β2受体受体激动剂奥西那林(metaproternol)结构与Isop.相似，但为非儿茶酚胺类。特布他林(terbutaline)选择性高，效应期长。舒喘灵(albuterol)吸入剂，治疗支气管哮喘。小结拟肾上腺素药物分类和作用比较药物分类与基本作用以此表为准肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素及多巴胺作用比较（静脉滴注，除多巴胺500μg/min外，其余均10μg/min）药物效应差异思考题1.举例说明儿茶酚胺和非儿茶酚胺类肾上腺素受体激动药的异同点。2.对伴有肾功能不全的休克患者，选用多巴胺的理由以及用药注意事项。3.试比较去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素药理作用和临床用途。