2-赵宗珉-抗感染药物的药学特征

抗感染药物的药学特征中国医科大学附属第一医院感染科主任赵宗珉抗菌药物药效学抗菌药物药代动力学特殊个体抗菌药物应用抗菌药物相互作用&不良反应《国家抗微生物治疗指南(药学部分)》内容药效学(Pharmacodynamics)1.抗菌机制2.细菌敏感性(MIC/MBC)3.抗菌谱4.抗菌特征（杀菌/抑菌）5.抗生素后效应(PAE)6.抗生素联合选择性毒性是抗菌药物作用基础beta-lactamsbeta-lactamsbeta-lactams转肽酶转肽酶Linezolid,tetracyclin,aminoglycosideMacrolide,streptogramin,clindamycin抗菌活性MIC:体外培养基中孵育18-24小时后，能抑制细菌生长的最低抗生素浓度。MBC:体外培养基中孵育18-24小时后，能杀灭99.9%细菌的最低抗生素浓度。G(+)CG(-)CG(+)BG(-)EBG(-)BspirochetsmycoplasmachlamydiaothersG(+)CG(-)CG(+)BG(-)EBG(-)BspirochetsmycoplasmachlamydiaothersG(+)CG(-)CG(+)BG(-)EBG(-)Bspirochetsmycoplasmachlamydiaothers抗生素针对菌万古霉素氟喹诺酮类抗菌谱（SPECTRUM）联合杀菌曲线123456789100246810Time(h)LogCFU对照相互拮抗A药A拮抗BB药无关协同1.取得协同抗菌作用磺胺+TMP青霉素+氨基甙类两性霉素B+氟胞密啶2.处理混合性感染3.减少耐药菌产生4.严重感染的经验治疗联合用药的优点1.不适当联合，可能产生拮抗作用2.增加毒副反应发生的可能3.增加医疗费用4.不恰当使用可能增加耐药菌产生联合用药的缺点抗菌药物抗菌谱本表为概括性，由于抗菌药物使用导致细菌耐药发生,各国家/地区/医院间细菌耐药性差异巨大,本表所示抗菌谱主要指我国现阶段抗菌药物敏感性,并非各种抗菌药物上市之初的情况,临床用药最好根据各医疗机构细菌耐药情况选择。此表主要依据国内近年来耐药监测结果(如Mohanrin),但由于监测药物、目标细菌所包括内容的限制，国内缺乏资料主要依据国外结果。选定大于60%（而不是大于90%）作为敏感菌判定阈值以反应不同地区差异敏感菌的持续变化，若应用大于90%作为判定敏感菌的阈值将遗漏很多有效的药物。因此本表中：+：表示敏感菌超过60%；±：表示敏感率30%-60%；0：敏感菌低于30%；空白为无资料。抗菌药物抗菌谱微生物青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗假单胞菌青霉素碳青霉烯类氨曲南氟喹诺酮类青霉素G青霉素V萘夫西林氯唑西林双氯西林苯唑西林氨苄西林阿莫西林克拉维酸/阿莫西林舒巴坦/氨苄西林替卡西林克拉维酸/替卡西林他唑巴坦/哌拉西林哌拉西林厄他培南比阿培南亚胺培南美罗培南环丙沙星氧氟沙星培氟沙星左氧氟沙星莫西沙星吉米沙星革兰阳菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)00+0++0++0++++0++++++甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)0000000000000000000±±甲氧西林敏感凝固酶阴性葡萄球菌(MSCNS)00+0++0++0+++++++++++甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)0000000000000000000±±链球菌A、B、C、G族++++++++++++++0±+++++抗菌药物药效学抗菌药物药代动力学特殊个体抗菌药物应用抗菌药物相互作用&不良反应《国家抗微生物治疗指南(药学部分)》内容药代动力学(Pharmacokinetics)CmaxCluVdTmaxA、ßT1/2、AUCC=Ae-at-Be-bt抗生素药代动力学参数：T1/2CmaxSiteconcentrationsExcretion生物利用度≠临床疗效抗菌药物给药方案药物种类药物剂量给药途径给药次数用药疗程联合用药融入了新的概念：PK/PDPharmacokinetics/pharmacodynamics药代动力学vs药效学AUCCmax/MICPAEV//FTmax抗菌药物PK/PD研究抗菌药物在人体内动态变化中如何发挥抗菌作用，并用PK与PD参数综合描述药物抗菌特征，以期优化给药方案，使抗菌疗效极大化、不良反应最小化、并避免细菌耐药性出现。抗菌药物PK/PDT(h)Con.Cmax/MICAUC/MICMICTMIC抗菌药物PK/PD抗菌药物PK/PD分类浓度依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物杀菌曲线与抗菌药物分类1.52.53.54.55.56.57.58.59.502461.52.53.54.55.56.57.58.59.502461.52.53.54.55.56.57.58.59.502468control1/4MICMIC4MIC16MIC64MICTime（h）LogCFUTobramycinCiprofloxacinTicarcillin浓度依赖性抗菌作用（AUC/MIC）01020304050607080901000-62.562.5-125125-250250-500500clincurebacteriologicAUC/MICEffectiverates浓度依赖性抗菌药物1.药物抗菌活性随药物浓度增加而增加2.临床用药目的：取得抗生素Cmax/MIC10或AUC24/MIC1253.这类药物包括：氨基苷类、喹诺酮类、阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉素。TMIC(%)204060801000204060801000PSSPPISP-PRSPH.influenzae浓度非(时间)依赖性抗菌作用（TMIC）时间依赖性抗菌药物1.抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC之上有关。2.临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间，一般为40%给药间歇以上。3.这类药物包括：ß-内酰胺类、红霉素、克拉霉素、林可霉素表示进入体内药物总量既有药物浓度的概念也有药物持续时间概念AUC浓度依赖性抗生素:与时间关系不密切PK/PD参数:Cmax/MICAUC0-24/MIC也可时间依赖性抗生素(无PAE):与浓度关系不密切PK/PD参数:TMIC时间依赖性抗生素(有PAE):与浓度关系不密切与进入体内药量有关PK/PD:AUC0-24/MIC感染治疗效果与抗生素进入体内量有关,多成正比抗菌药物药理学特点和常用剂量药品分类给药剂量、途径血清药物峰浓度mg/L蛋白结合率（%）血清半衰期（h）肾排泄（%）胆汁排泄（%）脑脊液/血药浓度比（%）血胎屏障乳汁浓度/血药浓度比（%）给药途径，常用剂量生物利用度（％）餐时给药非餐时给药餐时或非餐时给药青霉素类青霉素200万U，IV2045-650.575191～3可以5-20IM：80-200万U，分3-4次IV：200-2000万U，分2-4次＜30普鲁卡因青霉素30万U，IM1.60.5IM：40-80万U，qd或bid苄星青霉素120万U，IM0.156060-120万U，biw或qm青霉素V，PO5～680155可以,bid或tid60-73√氟氯西林,PO6-10950.75-1.550-65,qid30-50√氨苄西林，IV4718～221.0-1.550-7013-14可以4,bid-qid氨苄西林,PO7.620-251.0-1.5可以0.5,qid磺苄西林，IM30502.5-3.280,q6h,IV阿莫西林500mg，PO5.5-7.5201.260100-300013-14可以0.5,q6h或q8h80√阿莫西林/克拉维酸钾250/125mg,PO5.6/3.420/301.4/1.160/50,q8h97/75√抗菌药物药效学抗菌药物药代动力学特殊个体抗菌药物应用抗菌药物相互作用&不良反应《国家抗微生物治疗指南(药学部分)》内容特殊人群抗菌药物应用原则肾功能减退患者肝功能减退患者老年患者新生儿患者*参考国外文献为主，如新生儿、小儿、妊娠期（FDA）小儿患者妊娠期哺乳期患者肾功能损伤者感染抗菌药物选用可选用，按原治疗量或略减量红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者四环素类**、呋喃妥因、萘啶酸*在血药浓度监测条件下应用**除多西环素外药物分类正常给药剂量调整肾功能不全时药物剂量调整肌酐清除率估算值（CLcr，ml/min）血液透析CRRT1减量延长间期青霉素类青霉素(IV或IM)IM:80-200万U，q8-6h;IV:200-2000万U，q12-6h++＞50:100%;10-50:75%;＜10:20-50%血透后，按Ccr10给药普鲁卡因青霉素(IV)IM：40-80万U，qd或bid++＞50:100%;10-50:75%;＜10:20-50%苄星青霉素(IM)60-120万U，biw或qm++＞50:100%;10-50:75%;＜10:20-50%青霉素V(PO)0.25g,q6h或q8h++≥10:0.25g-0.5gq6-8h;＜10:0.25g-0.5gq8-12h血透后,按Ccr10给药氟氯西林（PO）0.25g,qid++≥10:无需调整剂量;＜10:减量或延长给药间隙氨苄西林(IV)4-8g,分2-4次++＞50:1-2gq6h;10-50:1-2gq6-12h;＜10:1-2gq12-24h血透后,按Ccr10给药氨苄西林(PO)0.5-1g,qid++＞30:0.25-0.5gq6h;10-30:0.25-0.5gq8-12h;＜10:0.25-0.5gq12-24h血透后,按Ccr10给药肾功能损伤抗菌药物剂量调整肝功能减退时抗菌药物的应用药物对肝脏的作用肝病时应用大环内酯类自肝胆系统清除减少；按原量慎用减量应用，酯化物具肝毒性避免应用其酯化物林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高减量慎用氯霉素在肝内代谢减少，血液系毒性避免使用利福平可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致避免使用，尤应高胆红血症避免与异烟肼同用异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性避免使用或慎用两性B肝毒性、黄疸禁用四环素严重肝脂肪变性避免使用磺胺肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合，避免使用引起高胆红素血症酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少避免使用，或监测血药浓度慎用哌拉、阿洛西林肾、肝清除，肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用头孢噻肟、噻吩肾、肝清除，严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用抗菌药物肝功能减退时应用青霉素头孢唑啉头孢他啶庆大霉素妥布霉素阿米卡星等氨基糖苷类万古霉素去甲万古霉素多粘菌素氧氟沙星左氧氟沙星环丙沙星诺氟沙星按原治疗量应用哌拉西林阿洛西林美洛西林羧苄西林头孢噻吩头孢噻肟头孢曲松头孢哌酮红霉素克林霉素甲硝唑氟罗沙星氟胞嘧啶伊曲康唑严重肝病时减量慎用林可霉素培氟沙星异烟肼*肝病时减量慎用红霉素酯化物四环素类氯霉素利福平两性霉素B酮康唑咪康唑特比萘芬磺胺药肝病时避免应用主要由肝脏清除的药物，肝功能减退时清除明显减少，但并无明显毒性反应发生，肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必要时减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能。红霉素等大环内酯类（不包括酯化物）、林可霉素、克林霉素属此类。肝功能减退者抗菌药物使用药物分类肝内代谢经肝（胆汁）清除备注肝功能不全时使用推荐青霉素类青霉素19%在肝内代谢少量无需调整剂量普鲁卡因青霉素同青