NET的病理诊断-2012-天津

胃肠神经内分泌肿瘤病理共识天津医科大学肿瘤医院病理科孙保存•NET的流行病学•NET命名与分类•NET的分级、分期与预后•中国NET病理共识-规范病理诊断2内容NET的总体发病率呈上升趋势6.006002.0001.003.004.005.0001002003004005005.25年74767880828486889092949698000204所有恶性肿瘤的发病人数神经内分泌肿瘤的发病人数每十万人中NET的发病人数每十万人中恶性肿瘤的发病人数.YaoJC,etal.JClinOncol.2008:26:3063-3072.NET发病率增加的可能原因来自挪威登记项目的数据与SEER一致可能的原因：诊断技术进步对疾病的认识肿瘤筛查的增加环境因素饮食习惯的改变YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063–3072.HausoO,etal.Cancer.2008;113:2655–2664.不同种族间原发NET的分布（SEER,USA)分布白种非洲裔亚裔/太平洋岛国印地安肺*29.47%17.16%15.67%22.80%胸腺0.41%0.15%1.25%0.00%胃5.89%5.72%7.21%11.40%十二指肠3.05%9.38%5.64%0.98%空肠/回肠*14.43%12.90%2.82%2.93%盲肠3.46%3.08%1.25%2.93%阑尾3.25%2.05%0.94%0.65%结肠3.66%5.57%3.76%7.17%直肠*13.41%26.39%39.18%32.57%胰腺6.50%5.28%7.84%6.51%肝0.81%0.73%0.31%2.28%其他15.65%11.58%14.11%9.77%*有统计学差异（P0.001）YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063–3072.中国GEPNET发病及诊断情况•目前尚无数据显示中国GEPNET的年发病率和不同部位肿瘤的分布情况。•根据上海市CDC的不完全统计，2002年和2006年胰腺神经内分泌肿瘤的发病率分别为0.064/10万人，0.13/10万人。•该数据低于美国的年发病率（0.336/10万人）–人种差异导致本身发病率低？–诊断技术不够完善？对NET疾病的认识不足？–诊断术语使用不规范，人为造成病例数下降？GEP-NET的发病部位•小肠：44%•结肠:21%•直肠:15%•阑尾：7%•胃:7%ModlinetalCancer2003;97:2003原发部位与生存8YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063–3072.中位生存期(数月)部位局限病灶局部浸润肿瘤转移结肠261365肝脏501412胃1547113肺22715416直肠2909022胰腺1367724阑尾36036027胸腺1106840盲肠13510741小肠11110556十二指肠10710157NET确诊时的情况远处转移局部扩散YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072.局限性扩散性50%27%23%转移性NET的生存•转移性NET的五年生存率与其它转移性肿瘤相似–低分化NET：4%1–高、中度分化NET：35%1–肺：4%2–结直肠,乳腺和前列腺：分别是11%,23%,和31%2•65%的转移性NET患者的生存期低于5年YaoJ,etal.JClinOncol.2008;26:3063-3072;JemalA,etal.CACancerJClin.2010;60:277-300.时间(月)生存概率00.20.40.60.81.001224364860728496108120中位生存时间分期月95%CI局部223208–238区域侵犯111104–118远处转移3331–35•NET流行病学•NET命名与分类•NET分化、分级、分期与预后相关•中国NET病理共识-规范病理诊断11内容NET诊断术语的演变NeuroendocrinetumoursAPUdomaCarcinoidtumoursKarzinoide1907196919282000OberndorferPearseMasson(WHO2000)2010Neuroendocrineneoplasm?(WHO2010)198020002010I类癌1.高分化神经内分泌瘤（WDET）a1.NETG1（类癌）b2.高分化神经内分泌癌（WDEC）a2.NETG2a3.低分化神经内分泌癌/小细胞癌（PDEC）3.NEC（大细胞或小细胞癌）b,cII粘液类癌4.混合性外分泌-内分泌癌（MEEC）4.混合性腺内分泌癌（MANEC）III混合性类癌-腺癌IV假瘤性病变5.瘤样病变（TLL）5.增生性和肿瘤前病变G，分级;NEC，神经内分泌癌;NET，神经内分泌瘤a.WDET和WDEC之间的区别按WHO2000分类分期特点下定义。G2NET不能完全转为WHO2000分类的WDEC。b.括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（ICD-0）编码。c.“NETG3”不推荐使用，因为NET被定义为高分化。消化系统NET分类WHO标准的演变WHO(2010)列举的可用的疾病名称食管/肛管胃壶腹部小肠阑尾结直肠肝外胆管/胆囊胰腺神经内分泌肿瘤G1√√√√√√√√神经内分泌肿瘤G2√√√√√√√√神经内分泌癌大细胞类型√√√√√√√√小细胞类型√√√√√√√√混合型腺-神经内分泌癌√√√√√√√EC细胞、产生5-羟色胺的神经内分泌肿瘤√√√√√√产生胃泌素的神经内分泌肿瘤（胃泌素瘤）√√√产生生长抑素的神经内分泌肿瘤√√√节细胞副神经节瘤√√√√L细胞、产生胰高血糖素样肽和PP/YPP的神经内分泌肿瘤√杯状细胞类癌√√小管状类癌√√胰高血糖素瘤√胰岛素瘤√血管活性肠肽瘤√第一诊断第二诊断•NET流行病学•NET命名与分类•NET分化、分级、分期与预后•中国NET病理共识-规范病理诊断15内容判定NET恶性潜能的主要标准组织病理学分化好分化差增殖活性G1G2G3肿瘤部位、大小、浸润/侵犯、转移（TNM分期）食管、胃、十二指肠、空回肠、阑尾、结直肠Histopathology:welldifferentiatedHistopathology:poorlydifferentiated组织病理学NET分化程度与生存期YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26:3063–3072.00.20.40.60.81.001224364860728496108120时间(月)高分化中度分化低分化世界卫生组织没有定义中度分化，只有美国定义WHO胃肠胰腺NET的分级(2010)19NETG1NETG2NEC•Ki-67(%)≤232020•核分裂/10HPF222020*10HPF:高倍视野=2mm2,在有丝分裂密度最高的区域，至少评价40个视野(放大倍数：40倍).**MIB1抗体;核标记最高的区域，2000个肿瘤细胞中阳性所占的百分比.Ki67计数•量化的几种手段–系统性的规定人工观察一定数量的肿瘤细胞（例如500-2000），最密集处，然后计算阳性比例。–使用电脑数字图像分析系统，计算阳性细胞的比例–仅仅以“目测”的方式大致评估阳性细胞比例。Ki67计数•结果必须是一个明确的百分比值，从而反映所选计数区域的平均情况，而不是给出一个范围值。根据分级评估分类•最简单的评估增殖系数的方法即是计算核分裂像，这一方法也被一致的认为在NET完整病理学报告中是必须的。核分裂像•应该计算50个视野下的核分裂数•而核分裂像的报告则是10个高倍视野下的核分裂像值(2mm2)。高倍视野换算转移性GEP-NET:核分裂像计数与Ki-67指数之间的关系20304050607080901000010102030405060708090100Ki-67R2=0.813核分裂像/10HPFStrosbergJ,etal.HumanPathology.2009;40:1262-1268.WHO/ENETS/AJCC分级与生存的关系GradingproposalforNET*GradeMitoticcount(10HPF)Ki67index(%)G12≤2G22-203-20G32020RindiG,etal.VirchowsArch.2006;449:395-401.RindiG,etal.VirchowsArch.2007;451:757-762.PapeUF,etal.Cancer.2008;113:256-265.050100150200250SurvivalTime(mo)0.00.20.40.60.81.0CumulativeSurvivalG1G2G3G1vsG2G1vsG3G2vsG3P=0.040P0.001P0.001*ENETSandAJCCgradingsystemN=19327ENETS有关GEP-NEN的分期标准WHO和NCCN采用的AJCC/UICC标准《中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理学诊断共识意见》建议中国的临床医生可参考使用WHO2010标准pTNM分期RindiG，etal.VirchowsArchiv.2006;449：395-401.RindiG，etal.VirchowsArchiv.2007;451：757-762.Sobin，etal.TNMClassificationofMalignantTumours.Wiley-Blackwell.7thEdition;2009.28TNM分类相似：胃十二指肠空肠回肠结肠直肠WHO,UICC/AJCC(2009)与ENETS(2006/2007)TNM分类的比较RindiG，etal.VirchowsArchiv.2006;449：395-401.RindiG，etal.VirchowsArchiv.2007;451：757-762.Sobin，etal.TNMClassificationofMalignantTumours.Wiley-Blackwell.7thEdition;2009.TNM分类不同:阑尾胰腺上消化道NET的分期与预后PapeUF,etal.Cancer.2008;113:256-265.29N=202病例:胃(48),十二指肠(23),胰腺(131);n=193.生存时间(月)IvsIIP=0.227IvsIIIP=0.048IvsIVP0.001IIvsIIIP=0.171IIvsIVP0.001IIIvsIVP=0.0040501001502002500.00.20.40.60.81.0累积生存率一期二期三期四期欧洲NET学会肿瘤分期•NET流行病学•NET的命名与分类•NET的分级、分期与预后•中国NET病理共识-规范病理诊断30内容2010中国病理专家共识•2010年11月，在北京召开了中国胃肠胰腺NET病理专家共识会，有来自国内的8名专家经过讨论而达成了共识。•发表于“中华病理学杂志”（2011）•根据共识意见：–规范胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的病理诊断–诊断依据主要参考WHO（2010）分类–参考WHO（2010）对NET功能诊断和TNM分期意见31规范化的病理报告中应包含的信息321.标本类型：手术标本或穿刺标本2.（标本的解剖学）部位3.肿瘤大小（至少包含最大直径）*4.肿瘤浸润深度、血管脉管累及情况*5.与肿瘤的TNM分期相关的病理学资料*6.肿瘤距切缘的距离*7.肿瘤分级（G1、G2或G3）Ki-67标记指数（核分裂指数）8.嗜铬粒蛋白（CgA）染色9.突触素（Syn）染色10.和功能有关的免疫组化染色（在特定情况下，insulin、gastrin等）11.诊断（根据WHO分类标准，2010）：部位+神经内分泌瘤1级/2级/神经内分泌癌+第二诊断*在穿刺标本中不必进行根据是否有症状进行NET的分类•既往神经内分泌肿瘤可以根据症状和免疫组化分为：–功能性或非功能性–有症状或无症状•WHO（