29作用于血液及造血系统的药物

Chapter29作用于血液及造血系统的药物DrugsActingontheBloodandHematopoieticSystem学时：3要求：掌握肝素、双香豆素、维生素K、的作用、作用机制、临床应用及主要不良反应。熟悉铁剂、叶酸与维生素B12的作用、用途及主要不良反应。了解水蛭素、阿斯匹林、链激酶、尿激酶的作用与应用。一、抗凝血药抗凝血药是一类通过干扰机体生理性凝血过程而阻止血液凝固的药物。临床主要用于防止血栓形成和阻止已形成的血栓进一步发展。不能溶栓。血液凝固是一系列凝血因子经蛋白酶水解活化的级联反应过程，参与凝血过程的凝血因子包括：12个凝血因子和Pre-K、Ka、HMWK、PL等。肝素（heparin）Heparin最初得自肝脏，故名肝素,存在于哺乳动物的脏器中，以肺、肠粘膜的含量最高。药用heparin多自猪肠粘膜和猪、牛肺脏中提得。为D-葡糖胺、L-艾杜糖醛酸及D-葡糖醛酸交替组成的粘多糖硫酸酯。平均分子量约12kD。强酸性，带有大量负(阴）电荷且与其抗凝作用有关。1.抗凝作用特点：迅速、强大，体内、体外均有效。机制:Heparin的抗凝机制由抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）介导：Heparin与ATⅢ带正电荷的赖氨酸残基结合→ATⅢ构型改变、暴露活性部位→与酶活性中心的丝氨残基结合→加速ATⅢ对凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ka的灭活。注意：Heparin灭活凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa时，必须与ATⅢ和这些因子同时结合；而低分子量肝素（LMWH)灭活凝血因子Ⅹa时，仅须与ATⅢ结合。[药理作用与机制]：高剂量的Heparin也抑制血小板聚集，这可能是抑制凝血酶后的继发性结果（凝血酶可促进血小板聚集）。2.抗动脉粥样硬化作用通过以下几方面实现：←Heparin，LMWH和ATⅢ及凝血因子相互作用示意图①降血脂促脂蛋白酶从组织释放到血浆→水解乳糜微粒、VLDL→血脂↓;②保护动脉内皮阻止血小板、其他物质的粘附；③抗平滑肌细胞增殖较低浓度即有此作用，与其抗凝活性无关。3.抗炎作用Heparin对炎症反应有抑制作用：抑制白细胞游走、趋化、粘附；中和多种致炎因子；减少氧自由基形成；灭活多种酶等。[体内过程]为高极性大分子物质，不易通过生物膜，故口服、直肠给药无效。肌内注射可发生局部血肿。临床多采用静脉给药的方式。iV后，80%与血浆蛋白结合，均匀分布于血浆和白细胞。肝脏代谢,部分经肾排泄，t1/21h~2h，可随剂量增加而延长。本药不通过胸膜、腹膜、胎盘及乳汁。[临床应用]1．主要用于防治血栓栓塞性疾病：如:静脉血栓，肺栓塞，周围动脉血栓栓塞。2．防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓：心肌梗死后用肝素可预防高危病人发生静脉血栓栓塞性疾病，并预防大块前壁性心肌梗死病人发生动脉栓塞。3．治疗早期DIC：如脓毒血症、胎盘早剥、恶性肿瘤溶解等所致的DIC。早期应用肝素治疗，可防止因纤维蛋白和凝血因子的消耗引起继发性出血。4．体外抗凝：如血液透析、心导管检查、心血管手术等。[不良反应]1．出血是heparin最常见的不良反应，发生5~10%。表现：各种粘膜出血、关节腔积血、伤口出血等。防治ⅰ适当控制剂量；ⅱ严密监测凝血时间或部分凝血酶时间。轻度过量，停药即可。ⅲ严重者，缓慢iv特效解毒剂--硫酸“鱼精蛋白”-强碱性蛋白，1~1.5mg中和100u的肝素，注意：每次剂量不可超过50mg。2．血小板减少症发生率5%~6%，多发生于用药后1~4天，为一过性，一般程度较轻，不需停药。3．其他偶有过敏反应，如：哮喘、荨麻疹、结膜炎和发热等。久用：可引起脱发、骨质疏松、骨折等。禁用于：heparin过敏者、出血倾向者:血友病、血小板机能不全、血小板减少症、紫癜、严重高血压、细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产及产后、内脏肿瘤、外伤、术后等患者。[药物相互作用]ⅰ、与阿司匹林、非甾体抗炎药、双嘧达莫、右旋糖酐合用→出血的危险↑；ⅱ、与肾上腺皮质激素、依他尼酸合用→胃肠道出血；ⅲ、与胰岛素或磺酰脲类合用→低血糖；ⅳ、与血管紧张素转化酶抑制药合用→高血钾；ⅴ、heparin和硝酸甘油同时iv→heparin活性↓；ⅵ、与碱性药物同时应用→heparin失去抗凝活性。低分子量肝素（lowmolecularweightheparinsLMWH）20世纪70年代发展起来的新型抗凝血药物，平均分子量1kD~2kD。可由普通heparin直接分离而得，或由普通肝素降解后再分离而得。特性：选择性抗凝血因子Ⅹa，对其他因子影响小。从而保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。目前临床常用的LMWH制剂有：依诺肝素（enoxaparm），替地肝素（tedelparin）弗希肝素（fraxiparin），洛吉肝素（logiparin）洛莫肝素（lomoparin）等。香豆素类:华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）双香豆素（dicoumarol）醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）均具有4-羟基香豆素的基本结构，口服有效，故又称口服抗凝血药。特点：仅体内有效。[作用及机制]为维生素K的拮抗剂。肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体必须在氢醌型维生素K存在的条件下，经羧化酶作用，使谷氨酸的残基γ-羧化而活化上述的凝血因子。本类药物能抑制肝脏的维生素K环氧还原酶→阻止维生素K的环氧型向氢醌型的转变→使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的γ-羧化作用发生障碍，影响其活化→抗凝。[体内过程]Warfarin吸收快，dicoumarol的吸收受食物的影响慢而不规则；三药的血浆蛋白结合率高，均经肾脏排泄。t1/2为10~60h，能通过胎盘、母乳。[临床应用]似heparin，主要用于防治血栓栓塞性疾病，如：静脉血栓栓塞，外周动脉血栓栓塞，肺栓塞，心房纤颤伴附壁血栓和冠脉闭塞等。优点：口服有效，作用时间较长。缺点：显效慢，作用过于持久，不易控制。注意：ⅰ.应用期间必须测定凝血酶原时间，一般控制在25~30秒（正常为12秒）。ⅱ.量大引起出血时，应立即停药、缓慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血。[不良反应]①过量易致自发性出血，发生率为9%~10%，可累及机体的所有脏器，最严重者为颅内出血。应严密观察。轻度出血者减量或停药，中、重度出血者，应给予维生素K1治疗。同时输注新鲜血、血浆或凝血酶原复合物可以迅速恢复凝血因子的功能。②胃肠道反应、粒细胞增多等。Warfarin能通过胎盘屏障，影响胎儿骨骼正常发育。Warfarin还可能引起肝脏损害，口服抗凝药易致胎儿畸形。禁忌症同heparin。[药物相互作用]ⅰ、与阿斯匹林、保泰松等合用→竞争血浆蛋白结合→血浆中游离香豆素浓度↑→抗凝作用↑。ⅱ、广谱抗生素抑制肠道菌群→维生素K的形成↓→香豆素类的作用↑；ⅲ、肝病时凝血因子合成↓→香豆素类作用↑。ⅳ、肝药酶诱导剂（苯巴比妥，苯妥英钠、利福平等）加速香豆素类药物的代谢→使其抗凝作用↓。枸橼酸钠（sodiumcitrate）体外抗凝药，其酸根与Ca2+可形成难解离的可溶性络合物，导致血中Ca2+浓度降低，故有抗凝作用。仅用于体外抗凝，如输血时每100ml全血中加入2.5%sodiumcitrate10ml可使血液不凝固。抗血小板药能抑制血小板粘附、聚集以及释放等功能，防止血栓的形成，用于防治心脏或脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸，小剂量抑制血小板聚集→防止血栓形成。Aspirin也能部分拮抗纤维蛋白原溶解导致的血小板激活及抑制组织型纤溶酶原激活因子（t-PA）的释放。临床上可用于心绞痛、心肌梗死等疾病的预防和治疗。有关内容详见解热镇痛药。-------水蛭素(hirudin)多肽类化合物，是迄今为止最强的凝血酶特异性抑制药。与凝血酶结合后，使凝血酶的蛋白水解功能受到抑制，→抑制纤维蛋白的凝集；抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌→使血小板聚集物易于溶解→抗凝。主要用于：DIC、心脑血管疾病如急性冠状动脉综合征；预防经皮冠状动脉形成术（PTCA）术后冠状动脉再阻塞等。主要副作用是出血和血压降低。三、纤维蛋白溶解药（fibrinolytics）可使纤维蛋白溶酶原→纤维蛋白溶酶→后者迅速水解纤维蛋白和纤维蛋白原→血栓溶解（又称血栓溶解药）。链激酶（streptokinase）β-溶血性链球菌培养液中提得，分子量约为47KD。与内源性纤溶酶原结合成复合物→促纤溶酶原转变为纤溶酶→迅速水解血栓中纤维蛋白→血栓溶解。主要用于治疗血栓栓塞性疾病。iv治疗动、静脉内新鲜血栓形成和栓塞，如急性肺栓塞和深部静脉血栓等。试用于心梗早期治疗，可缩小梗死面积，使病变血管重建血流。冠脉注射，可使阻塞冠脉再通，恢复血流灌注。易引起出血，严重出血可注射对羧基苄胺对抗。禁用于：出血性疾病、创伤、溃疡、严重高血压者。尿激酶（urokinase）从人尿中分离得来的一种糖蛋白，也可由基因重组技术制备，分子量约为53KD。直接激活纤溶酶原使之转变为纤溶酶→溶血栓。urokinase还能促进血小板聚集。血浆t1/2约20分钟。适应症、不良反应及禁忌症同streptokinase。Urokinase无抗原性，可用于对streptokinase过敏者。四、促凝血药用于治疗因凝血因子缺乏、血小板减少或纤溶功能过强等所致凝血功能障碍的一类药物。维生素K（vitaminK）VitaminK广泛存在于自然界。K1（植物含）脂溶性K2（动物、肠道菌产生）需胆汁协助吸收。K3K4人工合成品，水溶性。[作用及机制]主要作用：参与肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S。机制：促进这些凝血因子前体蛋白分子氨基末端谷氨酸残基的γ-羧化作用，使这些因子具有活性→与Ca2+结合，再与血小板磷脂结合→血液凝固。缺乏时，肝脏仅能合成无凝血活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C、S→凝血障碍、凝血酶原时间↑→出血。此外，K3微量脑室注射有明显镇痛作用。[体内过程]K1po.经近端小肠吸收，im和iv.由β脂蛋白转运，肝代谢,结合形和少量原型胆汁排，少部分肾排。12~24h可改善凝血酶原时间。K3、K4po.可直接吸收入血，在肝脏被代谢和利用。[临床应用]主要用于出血性疾患：梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿及新生儿出血，香豆素类、水杨酸类药物或其他原因导致凝血酶原过低而致的出血，也用于预防vitaminK缺乏症（久用广谱抗生素）。对先天性或严重肝病所致的低凝血酶原血症无效。[不良反应]毒性低。K1不良反应最少，但iv过快时，可产生面红、呼吸困难、血压下降，甚至发生虚脱，故一般以im为宜。K3、K4常致胃肠道反应，引起恶心、呕吐等。较大剂量K3可致新生儿、早产儿溶血性贫血，高胆红素血症及黄疸。对红细胞缺乏G6PD的患者也可诱发急性溶血性贫血。肝功能不良者慎用，或选用vitaminK1而不用vitaminK3。氨甲苯酸（PAMBA）又称对羧基苄胺竞争性抑制纤溶酶原激活因子→纤溶酶原不能转变为纤溶酶→抑制纤维蛋白溶解→止血。主要用于治疗各种纤溶亢进所致的出血:如肺、肝、胰、前列腺等手术所致的出血，产后出血、上消化道出血等(这些脏器及尿内有较大量纤溶酶原激活因子)。对抗链激酶过量引起的出血。对癌症、创伤及非纤维蛋白溶解引起的出血无效。不良反应少，但过量可致血栓，并可诱发心梗。氨甲环酸（tranexaminacid,AMCHA）其止血原理与PAMBA相同，但作用较强。五、作用于造血系统的药物正常机体循环中的血细胞寿命比较短暂，需要造血系统不断生成新的血细胞以维持机体的正常功能。造血过程需要一些必需物质：如铁、铜及维生素（包括叶酸、维生素B12、维生素C、维生素B6、维生素B2）等，这些物质缺乏可产生贫血，甚至引起全血造血功能障碍。贫血类型：：缺铁性贫血（小细胞、低色素）巨幼红细胞性贫血（大细胞、高色素）再生障碍性贫血（全血象减少）（一）抗贫血药口服铁剂硫酸亚铁（ferroussulfate）枸橼酸铁铵（ferricammoniumcitrate）富马酸亚铁（