02药物效应动力学

Pharmacodynamics药物效应动力学第一节药物的基本作用一、药物作用与药理效应药物作用（drugaction）•指药物对机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制。药理效应（drugeffect）•是原有功能的改变，是药物作用的结果，是机体反应的表现。药物作用≠药理效应（因）（果）药理效应是机体器官原有功能水平的改变，功能的提高为兴奋（excitation），兴奋进一步增强就是亢进（augmentation）,功能的降低称为抑制（inhibition），进一步抑制称为麻痹（paralysis）。过度的兴奋转入衰竭（failure），是另外一种性质的抑制。药物作用的基本类型药物的局部作用指药物未吸收入血之前，在用药局部呈现的作用。吸收作用指药物进入血液循环后分布到组织器官所产生的作用。局部作用和吸收作用药物作用的特异性取决于药物的化学结构（Structure－activityrelationship）药物的化学结构包括:基本骨架、活性基团侧链长短及立体构型药物作用的特异性(specificity)药物作用特异性强≠药理效应选择性高例如：阿托品M受体——效应广泛药物在治疗剂量时，常常只选择性地对某一个或几个组织器官产生明显作用，而对其他组织或器官不发生作用或作用不明显，这被称为选择作用。选择作用是由于药物对组织器官的亲和力不同，或者组织器官对药物的敏感性不同导致的。药物的副作用是由于药物作用的选择性低造成的。药理效应的选择性（药物作用的选择性）选择作用（selectivity）二、治疗效果（therapeuticeffect）根据药物的治疗效果可分为：(1)对因治疗（etiologicaltreatment）：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病的称为对因治疗或治本。(2)对症治疗(symptomatictreatment)：用药目的在于改善疾病的症状，称为对症治疗或治标。对症治疗不能根除病因，但在诊断不明或病因暂时不清时，无法根治的疾病，对症治疗却是必不可少的。有时对症治疗比对因治疗更为迫切，如某些重、危、急症：高热、惊厥、剧痛、休克、心跳骤停等。(3)补充治疗替代治疗：用药目的在于补充营养物质或内源性活性物质（如激素）等的不足，可部分地起到对因治疗的作用，但应注意解决引起该物质缺乏的病因。药物作用的两重性治疗作用*（therapeuticaction）：凡是能达到防治效果的作用。不良反应*（adversereaction）：由于药物的选择性是相对的，有些药物有多方面的作用，与治疗目的无关的并给病人带来不适或痛苦的反应，统称为不良反应。（不良事件adverseevent/不良效应adverseeffect）三、不良反应不良反应*定义（adversereaction）(一)定义：由于药物的选择性是相对的，凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。(二)特点：总称，多数不良反应是药物固有效应的延伸，在一般情况下是可以预知的，但不一定可以避免；少数严重的反应较难恢复，且可引起机体病理性改变，称为药源性疾病（druginduceddisease）例如：庆大霉素引起耳聋等。不良反应分类副反应*(sidereaction/effect)毒性反应*(toxicreaction)后遗效应*(residualeffect)停药反应(withdrawalreaction)变态反应(allergicreaction)特异质反应(idiosyncrasy)继发性反应*（secondaryreaction）副反应*（sidereaction）：指药物在治疗剂量时，出现的和治疗目的无关的不适反应。主要因为药物作用选择性低，作用较广，涉及多个效应器官而引起。特点：药物本身所固有的;在常用剂量下产生的;c.可以预知，难以避免但可设法纠正;d.一般较轻微，且多数是可以恢复的功能变化;e.有时副作用和治疗作用之间可相互转变.当药物的某一效应作为治疗目的时，其他效应就成为副作用。如：阿托品在用于解除胃肠痉挛时扩瞳，加快心率等作用。毒性反应*（toxicreaction）：药物剂量过大或蓄积过多时引起的不良反应。特点：a.一般比较严重b.可以预知，也可以避免急性毒性*：毒性反应可因药物过量而立即发生者称为急性毒性（acutetoxicity）7天急性毒性多损害循环系统、呼吸系统及神经系统功能。慢性毒性*：毒性反应也可因长期蓄积后逐渐产生，称为慢性毒性(chronictoxicity）7天（7天，1个月……12个月……24个月……）慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌系统等功能。三致反应*致癌(carcinogenesis)、致畸胎(teratogenesis)、致突变(mutagenesis）属于慢性毒性范畴，三致反应是新药进入临床前所必需进行检测的长期毒性。后遗效应（residualeffect）：指停药后血浆中药物浓度已降至阈浓度以下残存的药理效应。有时后遗效应非常短暂，如服用长效巴比妥类催眠药后，次晨仍有“宿醉”现象；有时后遗效应也可能较持久，如长期应用肾上腺皮质激素，由于其对垂体前叶的负反馈作用引起肾上腺皮质萎缩，一旦停药后，肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复。停药反应(withdrawalreaction）长期用药突然停药后原有疾病的加剧反应，又称反跳反应（reboundreaction）。如长期服用可乐定降血压，停药次日血压将明显回升。变态反应（allergicreaction）非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后，经过接触10天左右的敏感化过程而发生的免疫反应，也称为过敏反应。可引起生理功能障碍或组织损伤。反应严重程度与剂量不成比例。如：青霉素导致的Ⅰ型变态反应特异质反应（idiosyncrasy）少数特异质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致，反应严重程度与剂量成比例。现在知道这是一类先天遗传异常所致的反应。例如：骨骼肌松驰药琥珀胆碱（司可林）发生的特异质反应（肌松作用延长）是由于先天性血浆胆碱酯酶缺失所致。继发性反应（secondaryreaction）由于药物治疗作用引起的不良后果称为继发反应，又称治疗矛盾。如：四环素引起的二重感染第二节药物剂量效应关系（量效关系）Dose-effectRelationship量效关系*（dose-effectrelationship）定义：在一定剂量范围内，同一药物的剂量（或浓度）增加或减少时，药物效应也相应增加或减少。量效曲线如以药理效应为纵坐标，以药物的剂量D或浓度C为横坐标，即量效曲线。E(%)EmaxKDC050100102030用对数值作图，则曲线呈典型的对称S型曲线。量效关系可用量效曲线表示，由于所观察的药理效应指标不同，可分为量反应*(gradedresponse)和质反应*(all-or-noneresponse/quantalresponse)。CE(%)300.150100EC501.010量反应*（gradedresponse）药理效应的强弱有的是连续增减的量变，可用具体数量或最大反应的百分率表示，称为量反应。例如心动频率、血压的升降、平滑肌的收缩等等，其量效曲线称“量反应”量效曲线。⑴量效曲线为一先陡后平的直方双曲线，随剂量or浓度的增加，效应相应增强，直到达到最大效应*（maximaleffect,Emax），此时如增加剂量D或浓度C，效应不再增强，反而会出现毒性反应，这一最大效应，称为效能*（efficacy）。Emax代表药物效能的高低，它取决于药物本身的内在活性和药理作用的特点，同时也受药物其它性质的影响，如药物的不良反应常限制了药物的用药剂量及临床应用。⑵半数最大效应浓度*EC50：指能引起50%最大效应的浓度。⑶药物的效价强度*（potency）：指能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力，其值越小则效价越大。⑷量效曲线中段斜率较陡的提示药效较激烈，较平坦的提示药效较温和。各种利尿药的效价强度及最大效应比较剂量（mg)每日排钠量（mmol)1000502001500.113100.330100环戊噻嗪氢氯噻嗪呋噻米氯噻嗪EmaxEmaxKDKDKDC’效能(efficacy)环戊噻嗪=氢氯噻嗪=氯噻嗪呋噻米效价强度(potency)环戊噻嗪氢氯噻嗪呋噻米氯噻嗪质反应有些药理效应只能用全或无，阳性或阴性表示，这种反应称质反应。如观察动物的死亡与生存，抽搐与否，麻痹与否，必须用多个动物或多个实验标本进行实验，观察反应的阳性率来表示其效应。用累加阳性率与对数剂量（或浓度）作图也呈典型对称S型的质反应的量效曲线。该曲线的中段斜率最大，约50%反应处接近一直线，表示药物剂量稍有增减，效应的变化就很大，而这一处的剂量也就是能使样本中有半数个体可以出现某一效应的剂量，通常称为半数有效量*ED50；半数致死量LD50；半数中毒量TD50。质反应曲线斜率较陡的还提示实验个体差异小。E(%)050100105720mg/L累加反应率区段反应率C评价药物安全性指标每个药物的作用都有两重性，纵坐标上药理效应可以是治疗作用，也可以是毒性作用。⑴治疗指数（therapeuticindex，TI）用以表示药物的安全性TI=LD50/ED50（LC50/EC50）TI值较大为好，如TI=4的药物相对较TI=2的药物安全。⑵安全范围、可靠安全系数来评价药物的安全性，比TI更佳安全范围：LD5~ED95之间的距离，值越大越安全。安全指数：LD5/ED95安全界限：(LD1-LD99)/ED99×100%可靠安全系数=LD1/ED991说明药物安全性较大1说明有效量和致死量仍有重叠，是不安全的ED50LD50对数剂量有效毒性反应％509950AABB效应％第三节药物与受体药物作用机制是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的。大多数药物的作用来自于药物与机体生物大分子之间的相互作用，引起机体生理生化功能改变。药物机制涉及受体、酶、离子通道、核酸、载体免疫系统、基因等。此外有些药物通过其理化作用或者补充机体缺乏的物质发挥作用。受体*（receptor）：是机体细胞在进化过程中形成的，存在于细胞膜上、胞浆内或细胞核上的一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中