表观遗传学

表观遗传学（epigenetics）微生物与生化药学21140811040崔小清随着对实验动物特别是克隆动物生物学性状的了解以及人们对众多疾病的深入研究，科学家发现，除了基因组DNA外，还有基因组之外的大量遗传学信息调控着基因的表达，表观遗传学(epigenetics)应运而生。•表观遗传学(epigenetic)：DNA的序列不发生变化、基因表达改变、并且这种改变可稳定遗传。•表观遗传学研究的内容：基因选择性转录、表达的调控。1.基因转录后调控。2.基因转录后调控。表观遗传修饰从多个水平上调控基因表达：1.DNA水平：DNA甲基化2.蛋白质水平：组蛋白修饰3.染色质水平：染色质重塑4.RNA水平：miRNA、RNA干扰基因表达的变化（或性状的变化）一定是DNA序列变异的结果吗？Jean-BaptisteLamarck(1744-1829)获得性遗传（Inheritanceofacquiredcharacteristics）问题环境的作用能否改变个体的遗传特性，并传递给下一代?这种被称为“拉马克学说”(Lamarckism)的观点一直被正统的生物学家拒之门外。一种结论：个体在发育和生长过程中获得的环境影响，被遗传给了后代。什么决定基因？大自然(环境)如此丰富多彩、如此变化不停，很难想象，对于一个开放的复杂生命系统，不会打上它的烙印。瑞典一个科学家小组的研究:对于生于1890-1920年的瑞典男人的孙辈而言，如果其祖父在青少年期间吃得很好，那么孙辈因糖尿病而死亡的概率就很高；如果其祖父是在饥饿中长大的．那么孙辈死于心脏病的机会就很少。也就是说，祖父辈的饮食状态影响到了孙辈的健康状态。人类同卵双生的孪生子：具有完全相同的基因组，在同样的环境下成长，俩人的气质和体质应该非常相似。实际情形：一些孪生子的情况并不符合预期的理论。往往在长大成人后出现性格、健康方面的很大差异。这种反常现象长期困扰着遗传学家。现在科学家们发现：可以在不影响DNA序列的情况下改变基因组的修饰．这种改变不仅可以影响个体的发育，而且还可以遗传下去。二、表观遗传学的发展历史1983年，DNA甲基化的发现。1941年，HermannJ.Muller发现Positioneffectvariegation(PEV)——第一种表观遗传学现象。1942年，Waddington提出现代Epigenetics的概念，认为基因型通过一些“偶然的、不确定的机制”决定了不同的表型。1958年，R.A.Brink发现paramutation现象。1961年，MaryLyon发现X染色体失活现象。近年来，现代分子生物学认为细胞中信息的表达受两种因素控制：一种是传统意义上的遗传调控，另一种是表观遗传调控—何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令。表观遗传学（epigentics）被认为是遗传学领域中探讨基因型与表现型之间相互关系的一个新的研究方向。•人类表观基因组和疾病联合会于2003年10月正式宣布开始投资和实施旨在解析人类全基因组中表观遗传信息及其与疾病状态相关的特定表观遗传修饰的人类表观基因组计划(HumanEpigenomeProject,HEP)。•HEP的提出和实施，标志着与人类发育和肿瘤疾病密切相关的表观遗传学(epigenetic)和表观基因组(epigenome)研究跨上了一个新的台阶。全球最大表观遗传学项目启动2010/09/07南都讯记者刘凡通讯员王静思昨日，深圳华大基因研究院与伦敦国王学院的知名双胞胎研究团队TwinsUK共同发起一项专门针对双胞胎的遗传学项目———Epitwin。该项目为目前全球最大的表观遗传学项目，将对全球5000对双胞胎进行深入研究。据介绍，这个项目计划对双胞胎中的基因进行分别研究，并且在同卵双胞胎间进行比较。与以往研究不同的是，此次研究不是寻找相似之处，而是寻找那些能够解释为什么同卵双胞胎不得同样疾病的差异。这个项目首先将以肥胖、糖尿病、过敏反应、心脏病、骨质疏松症和长寿等为主要研究对象，但研究方法可应用于各种常见性状和疾病。通过甲基供体——S-腺苷甲硫氨酸，并在DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferase，DNMT)的催化下，CpG二核苷酸中的胞嘧啶环上5’位置的氢被活性甲基所取代，从而转变成5-甲基胞嘧啶(5-mC)。1.DNA甲基化(DNAmethylation)表观遗传修饰DNA复制酶CH3CH3CH3CH3DNA甲基转移酶CH3CH3CH3CH3DNA复制后甲基化型的维持CpG岛（CpGisland）甲基化抑制基因的表达DNA高甲基化：基因启动子区的CpG岛在正常状态下一般是非甲基化的，当发生甲基化时，基因转录沉寂，使一些重要基因如抑癌基因、DNA修复基因等丧失功能，从而导致正常细胞的生长分化调控失常以及DNA损伤不能被及时修复，这与多种肿瘤形成密切相关。DNA低甲基化：整个基因组普遍低甲基化，这种广泛的低甲基化会造成基因的不稳定，这与多种肿瘤的发生有关。DNA的低甲基化也可能在异常组蛋白修饰的协同下引起某些T细胞基因的异常活化、导致自身免疫性疾病的发生。肿瘤类型表观遗传修饰改变肺癌基因组水平的低甲基化、CpG岛高甲基化（p16INK4a、DAPK1、RASSF1A）、CBP基因组及染色体重组因子BRG1的缺失乳腺癌基因组水平的低甲基化、CpG岛高甲基化（BRCA1、E-cadherin、TMS1、雌激素受体）食管癌组蛋白去甲基基因JMJD2C/GASC1扩增、CpG岛高甲基化（p16INK4a、p14ARF）胃癌CpG岛高甲基化（hMLH1、E-cadherin、p14ARF、p16INK4a）肝癌基因组水平的低甲基化、CpG岛高甲基化（SOCS1、GSTP1、）、癌基因的低甲基化（c-fos、c-jun、c-myc）结直肠癌基因组水平的低甲基化、CpG岛高甲基化（hMLH1、p16INK4a、RARB2、SFRP1、WRN）、miRNA高甲基化、IGF2印记作用丢失、组蛋白修饰突变（EP300和HDAC2）、单乙酰化和组蛋白H4环丙烷形式的降低肾癌基因组水平的低甲基化、CpG岛高甲基化（VHL）、IGF2印记作用丢失膀胱癌基因组水平的低甲基化、CpG岛高甲基化（p16INK4a、TPEF/HPP1）、miRNA高甲基化前列腺癌基因组水平的低甲基化、CpG岛高甲基化（GSTP1）、组蛋白甲基转移酶EZH2基因扩增；组蛋白H3和H4异常修饰、癌基因的低甲基化（k-ras）卵巢癌CpG岛高甲基化（BRCA1）、微卫星DNA低甲基化神经胶质瘤CpG岛高甲基化（MGMT、EMP3和THBS1）淋巴瘤CpG岛高甲基化（p16INK4a、p73和MGMT）、单乙酰化和组蛋白H4环丙烷形式的降低白血病CpG岛高甲基化（p16INK4a、p15INK4b、EXT1和ID4、E-eadherin）、组蛋白修饰易位（CBP、MOZ、MORF、MLL1、MLL3和NSD1）不同肿瘤中表观遗传学修饰的异常变化DNA甲基化与衰老DNA甲基化作为哺乳动物细胞基因组修饰和表达调控的后遗传方式，在细胞的衰老过程中总体水平下降，同时又伴随着某些基因的高甲基化。永生化细胞基因组的甲基化水平较高，因此甲基化水平过高又是肿瘤细胞的表现。目前年龄相关的甲基化已作为细胞生命历史的标签。心血管疾病被认为是受甲基化控制的人类重要疾病，对心血管疾病的DNA甲基化调控机制深入研究，有利于制定心血管疾病的有效防御策略DNA甲基化与心血管疾病DNA甲基化与精神疾病外遗传与精神疾病尤其是DNA甲基化与精神分裂症的关系，引起了研究者的重视。虽然目前还处于假说阶段，但不少研究已提示DNA甲基化参与了精神分裂症的发生。组蛋白修饰DNA以染色质（DNA、组蛋白、非组蛋白以及少量RNA）的形式存在，组蛋白的N-末端可通过共价作用从而发生乙酰化、甲基化、泛素化以及磷酸化等翻译后的修饰，这些修饰的信息构成了丰富的组蛋白密码，其中乙酰化和甲基化是最为重要的修饰方式。•染色质重塑•染色质重塑•染色质重塑染色质重塑(remodeling)染色质重塑是指染色质位置、结构的变化，主要包括紧缩的染色质在核小体连接处发生松动造成染色质的解压缩，从而暴露了基因转录启动子区中的顺式作用元件，为反式作用因子的结合提供了可能。染色质重塑复合物、组蛋白修饰酶的突变均与转录调控、DNA甲基化、DNA重组、细胞周期、DNA复制和修复的异常相关，这些异常可以引起生长发育畸形，智力发育迟缓，甚至导致癌症。非编码RNA调控(ncRNA)ncRNA：长链非编码RNA：短链非编码RNA：在基因簇乃至于整个染色体水平上发挥顺式调节作用。基因组水平对基因的表达进行调控。①长链非编码RNA：x染色体上的失活基因编码RNA包裹在x染色体甲基化和组蛋白修饰x染色体的失活。②短链非编码RNA短链非编码RNA(又称小RNA)能够介导mRNA的降解，诱导染色质结构的改变，决定着细胞的分化命运，还对外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。不同表观遗传学修饰之间的相互调控•表观遗传修饰从多个水平上调控基因表达，而不同水平的调控之间也是相互关联的，任何一方面的异常都可能影响到其他水平的表观遗传修饰。事实上不同水平的表观遗传修饰在真核细胞中构成了一个完整的表观遗传调控网络。①miRNA的表达受甲基化和其他表观遗传机制的调控②siRNA诱导DNA的甲基化其中miRNA能够调控那些与发育、增殖、凋亡及应激反应相关基因的表达，而且它们的表达异常是人类恶性肿瘤的一个共同特征。•已完全分化的细胞，其基因组在特定条件下经历表观遗传修饰重建而为胚胎发育中的基因表达重新编程(reprogramming)并赋予发育全能性，为胚胎发育和分化发出正确的指令。•胚胎发育中表观基因组重新编程的差误将会导致多种表观遗传缺陷性疾病。原始性细胞成熟性细胞胚胎组织受精卵个体发育过程中表观基因组的重编程早期原始生殖细胞在沿着生殖系统管腔移行时，原属体细胞型的表观遗传修饰(包括基因组印迹)会被删除。在生殖细胞发生与成熟过程中表观遗传标记重新建立(蓝线表示精子分化，红线表示卵细胞分化)。受精后会进行除印迹基因(由黑色虚线表示)以外的表观遗传修饰的删除与重建，重建后的表观基因组在组织特异性定型后被稳定地维持。Nature：表观遗传记忆：先天与后天的生物学开关•Nature报道，约翰英纳斯中心的研究人员发现了生物体对不同环境条件（如营养的质量或温度）形成记忆的证据，这一发现解释了记忆机制和记忆如何遗传给下一代•基因的表达活性在一些地区长期受环境的影响；个体生存的环境能影响后代的生物学或生理学特征，但是在遗传过程中基因组却没有改变。一些研究表明，在家庭中，祖父母遭受严重的食物短缺，子孙后代患心血管疾病和糖尿病的风险就会更大，表观遗传学中通过基因是否表达获取的记忆能解释这一点。但是截止到目前，还没有一个清晰的机制能解释个体如何形成对可变因子（如营养）的“记忆”。原始性细胞胚胎组织受精卵表观遗传学补充了/中心法则0忽略的两个问题,即哪些因素决定了基因的正常转录和翻译以及核酸并不是存储遗传信息的惟一载体。决定表观遗传学过程的主要因素为DNA修饰、组蛋白修饰以及非编码RNA调控,这3个因素的相互关系以及它们如何共同来调节染色质结构还有待进一步的研究。生命的历史中短链RNA可能充当着保护基因组稳定性的角色,且RNA对DNA甲基化和组蛋白修饰有指导作用,表明RNA可能和表观遗传改变的根本诱因相关,但真正的诱因目前还不清楚。对表观遗传中各种因子的突变导致的疾病的研究将有助我们了解表观遗传机制,进而指导疾病的治疗和新药的研制。