17病毒性肝炎

病毒性肝炎ViralHepatitis重庆医科大学病毒性肝炎研究所医学二系感染病学教研室张大志概述ViralHepatitis是由一组嗜肝病毒(Hepadnavirus)引起的，以肝脏炎症和坏死病变为主的一种传染病。主要表现为明显的消化道症状、全身疲乏无力，肝脏肿大。肝功能异常，部分病例出现黄疸。甲、戊型肝炎大多数顺利恢复，少数乙、丙、丁型肝炎可迁延为慢性(Chronic)，演变为肝硬化(Cirrhosis)、肝癌(carcinoma)。极少数病例可发展为重型肝炎(SeverHepatitis)，预后差，死亡率高。肝炎，是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。其病因复杂多样：•病毒性肝炎•酒精性肝病•脂肪肝；临床十分常见•药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等•其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等•自身免疫性肝炎•遗传代谢性疾病•工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等•其他：肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等病毒性肝炎的分类•黄热病毒（YFV）•EB病毒（EBV）•巨细胞病毒（CMV）•单纯疱疹病毒（HSV）•风疹病毒(RV)能引起肝功能损害的病毒有很多：它们均非嗜肝病毒所致肝损害为继发性病原学病原肝炎命名HAV(RNA)甲型肝炎HBV(DNA)乙型肝炎HCV(RNA)丙型肝炎HDV(RNA)丁型肝炎HEV(RNA)戊型肝炎HGV(RNA)?TTV(DNA)?病原学及肝炎的命名一.甲型肝炎病毒（HAV)微小的RNA病毒科（Picornavirusfamily),无囊膜圆球形颗粒（nonenvelopedicosahedronparticle)直径27-28nm。有壳蛋白，含一条单股直链RNA基因组为核心。病毒标志：HAAg、抗HAV-IgM、抗HAV-IgG0123456782652粪中HAVSGPTAnti-HAVAnti-HAV,IgMWeeksHAVinfectionGraphshowingthecourseofHepatitis-Avirusinfection二.乙型肝炎病毒（HBV)带包膜的DNA病毒，属嗜肝DNA病毒科（Hepadnaviridaefamily)。电镜下有三种形态：大球形颗粒（DaneParticle):直径42nm，核心直径27nm，完整的乙肝病毒。小球形颗粒：直径22nm长杆状形：长度为50-230nm不等HBV过剩，外壳只含HBsAg。血清中Dane颗粒和外膜颗粒HBsAg小球形颗粒乙肝病毒乙肝病毒MiddlesurfaceantigenNucleocapsidDNApolymeraseEnvelopeGenomicDNASmallsurfaceantigenRNAprimerLargesurfaceantigenHBVDNA的结构及意义为一不完整的双链环状DNA结构，全长3.2Kb，由正（短）链、负（长）链组成，含HBV全部遗传信息，有4个开放读码区编码全部病毒蛋白。HBVDNA是病毒复制最直接、最特异和灵敏的指标。2.HBV基因组结构pre-s1pre-s2SPCpre-cXHBVDNA3.2kb乙肝pre-S1pre-S1蛋白pre-S2pre-S2蛋白SHBsAgpre-C+CHBeAgCHBcAgPDNAPXHBxAg编码HBsAgpre-S2pre-S1乙肝病毒基因变异(mutation)S基因变异前C基因变异P基因变异前C区及C启动子变异与HBeAg阴性慢性乙肝前C区变异：G1896A-HBeAg(-)，抗HBe(+)-HBeAg(+)：对IFNα应答佳Ｃ启动子变异：A1762T＋G1764A-HBeAg↓或(-)，抗HBe(-)或(+)前C区及C启动子变异≠HBeAg阴性慢性乙肝AntibodiestothevirusAnti-HBcAnti-HBeAnti-HBsMarkersofthevirusHBVDNAHBeAgHBsAg乙肝病毒标志物乙肝HBV血清标志物及其临床意义（1）HBsAg●出现时间：HBV感染后2～6个月（潜伏期）●持续时间：急性自限性肝炎：6个月内可消失慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性曾用名：HA、澳抗●HBsAg有抗原性而无传染性HBVS基因整合肝细胞DNA持续表达“空心汤团”HBsAg乙肝●HBsAg的亚型adradwayrayw长江以北长江以南新疆、西藏、内蒙等乙肝（2）抗-HBs●出现时间：急性感染后期或HBsAg消失后（空白期或窗口期）●抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）其出现标志着HBV感染进入恢复期●抗-HBs对相同HBsAg亚型的HBV再感染有免疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。乙肝（3）HBeAgHBeAg是HBcAg的降解产物HBVC基因前C区C区前C/C蛋白HBeAgHBcAg表达切割、加工分泌到细胞外HBeAg只存在于血清中乙肝●HBeAg是病毒复制和传染性的标志血清HBeAg阳性者中，HBVDNA阳性率为92%左右乙肝（4）抗-HBe●出现时间：随着HBeAg的消失而出现●抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低抗-HBe阳性者中，16.3%～30%左右HBVDNA仍阳性可能与前C基因变异有关易加重病情、易演变为肝硬化α-干扰素疗效亦较差（5）HBcAg乙肝●HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞内或DANE颗粒核心中，到血液中即被降解为HBeAg。一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc（6）抗-HBc抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志抗HBc-IgG：凡“有过”HBV感染者均可阳性HBcAg的免疫原性最强持续时间：6～18个月可终身阳性（6）HBVDNA是病毒复制和有传染性最直接的证据检测方法：斑点杂交法、PCR法（7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆转录酶也是直接反应病毒复制的指标之一乙肝（8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。三.丙型肝炎病毒（HCV)为RNA病毒，属于黄热病毒。血中浓度很低，约为102-104病毒颗粒/ml,形态有报道，但均未得到公认。已完全阐明了HCV基因全序列。易发生变异。高变区:E2/NS1保守区:NS5准种特性(Quasispecies):可分为若干个基因型和亚型(Simmonds)。中国大陆北方以2a为主，南方以1b为主。病毒标志：HCVRNA(逆转录巢式PCR法）抗HCV（ELASA法）HCV-RNA0481216202428325075100HepatitisWeeksHCVinfectionGraphshowingthecourseoftheHepatitis-CvirusinfectionAnti-HCVa四.丁型肝炎病毒（HDV)又称δ肝炎病毒，为一单链环状RNA缺陷病毒，需嗜肝DNA病毒(HBV)协助，才能装备成有传染性的完整病毒。病毒为球形，直径35-37nm，有核心、包膜。核心中含HDAg和HDVRNA。常与HBV同时感染或重叠感染。主要依靠HDVRNA和HDAg阳性诊断。五.戊型肝炎病毒（HEV)为RNA病毒，呈圆形颗粒，直径27-38nm，无包膜，表面有突起。基因组为一单股正链RNA，8.5Kb。只有一个血清型，世界不同地区分离的HEV均有强烈的交叉反应。目前尚缺乏标准检测试剂。一般采用ELISA法检测抗HEV、抗HEV-IgM。庚型肝炎病毒（HGV):HGV是一种病毒，属黄病毒科，具有嗜肝性，可感染人及灵长类动物。目前，大多数肝病学家认为，HGV不致病性，与肝损害无关。输血传播病毒（TTV):TTV为单股RNA病毒，可经输血传播，在非甲至非戊型肝炎患者中感染率达47%，并存在于患者肝组织中。目前，正在对TTV的基因结构进行分析，其致病性有待进一步研究证实。流行病学传染源(SourceofInfection)：HAVandHEV:急性期患者隐性感染者HAV-自潜伏期末至发病后10天传染性强急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强HEV体外抵抗力及传染性较HAV低，发病无家庭集聚现象；-暴发流行较多见HBV/HCV/HDV:病人病毒携带者传播途径：甲、戊型肝炎:粪口途径。散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见暴发流行：水源或食物污染尤其是生食毛蚶、蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起乙肝乙型肝炎、丙型肝炎:传播途径：水平传播最主要途径是注射或粘膜接触含HBV的血液及分泌物性传播：不少见。密切接触：有可能饮食传播：可能性较小。乙肝垂直传播主要途径：围产期（新生儿皮肤、粘膜有破损而接触母血）和产后密切接触经胎盘及生殖细胞传播：有可能医源性传播输血或注射器、血透机、内窥镜等消毒不严格垂直传播是我国HBV感染的主要模式水平传播是我国HCV感染的主要模式易感人群：HCV/HDV/HEV:人群普遍易感，各型间无交叉免疫。HAV:未接种疫苗者好发于儿童与青少年感染后免疫力持久HBV:anti-HBs(-)感染时年龄越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化或慢性HBV携带状态（免疫耐受）。流行特征1、散发性发病:2、流行爆发3、季节分布4、地理分布PrevalenceofChronicHBVCarriersMargolisetal,1991PercentagechronicHBsAgcarriers:2%–Low2–7%–Intermediate8%–HighWHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.丙肝病毒感染全球流行概况3%（14省）2～3%（11省）2%（6省）新疆西藏四川贵州海南广西云南河南湖北台湾福建江西湖南陕西辽宁上海天津黑龙江青海甘肃北京河北浙江吉林（全国病毒性肝炎血清流行病学调查1992~1995）我国不同省市自治区抗-HCV流行率五型肝炎病毒简要对照HAVHBVHCVHDVHEV基因组RNADNARNARNARNA传播途径消化道血液/体液血液/体液血液/体液消化道慢性化否是是是否血清学抗HAV-IgMHBVM抗-HCVHDAg抗HEV-IgM检测抗HAV-IgG抗HDV-IgM抗HDV-IgG发病机制甲型肝炎：发病原理研究较少，很多问题尚未阐明。HAV感染有自限性，无慢性化或病毒携带状态。HAV并不直接引起肝细胞病变，可能通过细胞免疫介导肝细胞损害。感染后期体液免疫参与。乙型肝炎的发病原理乙型肝炎病毒感染后组织损害：主要原因：机体的免疫应答肝组织-细胞免疫肝外组织-体液免疫次要原因：病毒的作用乙型肝炎的转归与机体的免疫应答■急性肝炎：抗病毒免疫应答正常，病毒迅速清除，自身免疫反应是一过性。■慢性肝炎：抗病毒免疫能力低下，病毒不能清除，自身免疫反应持续发展。■重型肝炎：抗病毒免疫应答较强。■无症状带抗原者：抗病毒免疫反应耐受。APC(Kupffercell)IL-4、12,IFNγ、TNFαCD4+Th1,2B细胞IL-4,10肝细胞CD8+CTLIL-2,IFNγ细胞因子IFNγ,TNFα,IL-2受体受体FasFasL穿孔素细胞死亡诱导间质细胞或吸附炎症细胞TCR肝炎肝损伤机制乙肝慢性化机制免疫耐受免疫优势部位感染一“肝外库”假说病毒与宿主双向调节病毒变异与免疫逃避乙肝慢性化机制研究热点ＣＴＬ启动的炎症性因子的作用Ｔｈ1/Ｔｈ2细胞因子的不平衡应答可活化诱导的淋巴细胞凋亡的作用病毒核衣壳蛋白的负性免疫调节作用；Ｆｃ段受体(ＦｃＲ)的表达与慢性乙型肝炎患者免疫缺陷的关系；丙型肝炎的发病原理丙型肝炎病毒感染后组织损害：主要原因：机体的免疫应答CTL-IFN次要原因：病毒的作用慢性化机理:突变株的不断出现癌变机理:慢性炎症HCV感染急性性期免疫应答HCV感染后的免疫记忆效应宿主对HCV感染的免疫信号传导机制丁型肝炎的发病原理丁型肝炎病毒感染后组织损害：主要原因：机体的免疫应答次要原因：病毒复制戊型肝炎的发病原理戊型肝炎病毒感染后肝组织组织损害：主要原因：机体的细胞免疫应答各型肝炎肝脏病理的主要特征弥漫性肝细胞变性、坏死、再生、炎症细胞浸润和间质增生。(一)急性肝炎全小叶性病变