2型糖尿病联合药物治疗

2型糖尿病联合药物治疗环境因素摄食过多缺乏活动吸烟药物肥胖遗传因素遗传因素未知未知环境因素妊娠内分泌疾病宫内营养不良药物胰岛素抵抗(肌肉和肝脏)-细胞功能缺陷葡萄糖毒性餐后高血糖糖耐量减退2-DM-细胞功能减退•淀粉样沉淀•宫内营养不良2型糖尿病发病机理2型糖尿病致病机理之一胰岛素(效应)抵抗肌肉、脂肪组织摄取利用糖障碍肝摄取糖的作用减弱，抑制肝糖输出的作用减弱胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影响存在，为胰岛素抵抗综合征的病因病因：遗传因素后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等2型糖尿病致病机理之二胰岛素(分泌)缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态病因：遗传因素、后天因素2型糖尿病自然病程20years40years50years60years70years80years胰岛素抵抗胰岛素分泌2型糖尿病--细胞功能(空腹OGTT时的血浆胰岛素)正常血糖空腹或OGTT时的血糖2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷胰岛素(分泌)缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态F02-17胰岛素分泌（纵坐标）高葡萄糖水平第1相第2相基值0～5分钟时间胰岛素分泌（纵坐标）第1相基值第2相0～5分钟时间高葡萄糖水平第1相第2相基值0～5分钟时间2型糖尿病病程演变波动性进展胰岛素抵抗及分泌缺陷时轻时重总的转归为逐渐加重发展至胰岛素分泌出现衰竭胰岛素抵抗难以克服伴随慢性并发症的逐渐进展2型糖尿病联合药物治疗联合疗法提出的基础单一治疗糖尿病药物的继发性失效率：磺酰脲类(SU)每年约10%二甲双胍类(MET)每年约10%原发性失效：严格控制饮食，药量已达最大，持续2周,但血糖仍未达良好控制或未能降低30%以上继发性失效：定义：在最初成功控制血糖后药物失去疗效；注意：失效并非无效UKPDS:2型糖尿病治疗的经验UKPDS——单一药物长程治疗的效果磺酰脲类、胰岛素、二甲双胍类第1年效果最佳，FPG、HbA1c下降显著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回复到开始治疗前水平第6年，22%二甲双胍组患者和33%磺酰脲类组患者换用胰岛素UKPDS:6年随访、单药治疗5678910fpg(mmol/L)70758085weight(kg)56789HbA1c(%)8121620Insulin(mU1-1)A.空腹血糖B.HbA1cC.体重D.胰岛素传统疗法(n=676)胰岛素(n=689)磺酰脲(n=922)Diabetes1995,44:1249ABCD0123456年0123456年0123456年0123456年UKPDS:肥胖患者6年随访5678910fpg(mmol/L1-1)80859095weight(kg)5678910HbA1c(%)8121620Insulin(mU1-1)A.空腹血糖B.HbA1cC.体重D.胰岛素饮食疗法(n=297)二甲双胍(n=251)胰岛素或磺酰脲(n=695)ABCD0123456年0123456年0123456年0123456年UKPDS:β细胞功能单药治疗6年随访02550751000255075100β细胞功能(%)β细胞功能，HOMA评定为正常人的%饮食疗法(n=376)磺酰脲(n=510)▲二甲双胍(n=154)0123456年0123456年UKPDS:单一药物长期疗效(磺酰脲类、胰岛素、饮食控制)0102030405060HbA1c8%的病人%格列本脲氯磺丙脲胰岛素饮食CullCAetal.Diabetologia1997,supplAbst13663年6年9年UKPDS:2型糖尿病单一药物疗效单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年半数6年35-38%9年16-21%结论：单一药物治疗疗效差,逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要2型糖尿病联合疗法的目的改善糖代谢改善β细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗状态延缓、减少并发症的发生率、病死率2型糖尿病联合疗法的原则掌握指征：单一药物不能满意控制血糖联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效，加强药物安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物考虑费用－效果因素目前临床常用四类药物作用机制(一)磺酰脲类(SU)主要兴奋β细胞分泌In，改善相对不足状态兼胰外作用,提高In敏感性二甲双胍(MET)提高In敏感性抑制肠葡萄糖吸收不刺激β细胞分泌In糖异生糖原葡萄糖葡萄糖糖原分解葡萄糖产生（肝脏）糖酵解血糖葡萄糖摄取（肌肉）葡萄糖吸收（肠道）葡萄糖淀粉葡萄糖吸收（肠道）K+通道关闭Ca2+通道开放磺脲类磺脲类受体去极化触发胰岛素释放B－细胞肝脏糖异生葡萄糖糖原分解胰岛素肝糖输出血糖外周葡萄糖摄取葡萄糖胰岛素葡萄糖糖原糖酵解Kreb循环肌肉阿卡波糖抑制小肠-糖苷酶活性延缓葡萄糖吸收降低餐后高血糖不刺激In分泌胰岛素直接降低血糖通过降低高血糖而改善β细胞功能和胰岛素抵抗不刺激内源性胰岛素释放目前临床常用四类药物作用机制(二)二种药物联合应用的可能选择磺酰脲类瑞格列奈二甲双胍噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂胰岛素评价不同联合用药方案的利弊磺酰脲类加二甲双胍空腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降对脂代谢可起有益的作用体重的增加较单用SU明显减少血浆胰岛素水平较低对并发症的发生率及病死率尚有待进一步研究UKPDS:磺酰脲类继发失效加用二甲双胍与并发症发生率及病死率原单用SU(氯磺丙脲或格列本脲)6年以上，继发失效中位数FBG约9mmol/L中位数HbA1c8.2%于1990年调整治疗方案半数病例加用MET(268例)半数继续单用磺酰脲(269例)随访时间：6.6年中位数HbA1c磺酰脲加MET7.7%单用磺酰脲8.2%磺酰脲加MET组较单用磺酰脲组低0.5%中位数空腹血糖磺酰脲加MET组较单用磺酰脲组低15%UKPDS:磺酰脲类继发失效加用二甲双胍对糖尿病并发症的影响并发症磺酰脲+二甲双胍单用磺酰脲所有糖尿病相关终点(即慢性并发症)8182心肌梗死(致命及非致命性)3331糖尿病相关死亡2614UKPDS:磺酰脲类加二甲双胍与磺酰脲类加安慰剂糖尿病相关死亡的比较磺酰脲+二甲双胍单用磺酰脲糖尿病相关死亡2614心肌梗死1710肾衰11卒中51猝死32UKPDS:在总人群及亚组人群中单用磺酰脲类与亚组人群中磺酰脲类加二甲双胍死亡人数的比较352614单用磺酰脲（按总病人群比例算）磺酰脲+二甲双胍（亚组病人）单用磺酰脲（亚组病人）P=0.0012型糖尿病单用磺酰脲类与磺酰脲类加二甲双胍治疗死亡率的比较瑞典两个城市医院资料，回顾性分析SU872例，SU+MET171例1984－1994年开始治疗随访至1996年底或至死亡比值比(OR)按Cox回归分析，并经年龄、性别、病程、进入治疗年份、当时空腹血糖等因素校正结果按死亡例数及例/1000人年计算MelanderA,OlssonJ,LindbergG.2型糖尿病单用磺酰脲类与合用磺酰脲类加二甲双胍治疗死亡率的比较SU组(对照)SU+MET校正比值比死亡原因例数例/1000人年例数例/1000人年全部死亡46786.28891.31.77冠心病25947.95152.91.95卒中9717.92323.92.16其他死因17517.42711.41.27结论：2型糖尿病SU+MET治疗者死亡率高于单用SU治疗.联合疗法治疗2型糖尿病的评价口服抗糖尿病药加睡前胰岛素(NPH)无需住院治疗小剂量血浆胰岛素水平升高轻微体重增加轻微降低空腹血糖，加强口服药疗效磺酰脲类加睡前Ins(NPH)血糖(空腹、餐后)及HbA1c皆显著下降低血糖发生率较多体重增加较多血浆胰岛素水平略高不同磺酰脲品种有差别二甲双胍加睡前Ins(NPH)血糖改善(空腹、餐后)及HbA1c下降皆甚显著低血糖发生率较低对脂代谢可起有益的作用体重增加较单用In明显较少血浆胰岛素水平较低心血管危险因子较少睡前胰岛素(BIns)联合治疗方案比较随机分组，口服药安慰剂对照，疗程1年组别：BIns+格列苯脲BIns+二甲双胍BIns+格列苯脲+二甲双胍BIns+早上Ins用药：二甲双胍，早、晚餐前各500mg格列苯脲早餐前3.5mg，晚餐前7.0mg2种口服安慰剂BNPH按空腹血糖由病人自己调节起始剂量:1单位/1mmol/L空腹血糖调节剂量:FPG8mmol/L(144mg/dl)×3次，+4单位FPG6mmol/L(108mg/dl)×3次，+2单位4种方案比较(Yki-Jarvinen,AnnIntMed1999)BInsBInsBInsBIns格列苯脲二甲双胍格列、双胍晨InsHbA1c(%)↓-1.8-2.5-2.1-1.9体重(kg)↑3.90.70.91.23.60.84.61.0低血糖平均次数/例年3.41.01.80.43.31.63.91.6Ins年终剂量/晚*243369203243*用格列苯脲及2次Ins者，BIns剂量较小与低血糖较多的限制性有关睡前胰岛素(BIns)联合口服药或上午胰岛素的治疗效果-5-4-3-2-1012345SU+InsMet+InsSU+Met+InsIns(一天两次）体重（公斤）HbA1c（%）Yki-Jarvinen,AnnIntMed1999,130:389-96阿卡波糖（拜唐苹®）的联合用药与磺酰脲类合用改善糖代谢：PBG下降20%以上FBG轻度降低HbA1c明显下降磺酰脲类用量平均减少18%餐后PIn升幅较低，减轻胰岛β细胞负担与二甲双胍合用糖代谢改善餐后90min血糖峰值下降63mg/dlFBG均值下降27mg/dlHbA1c下降0.8%(与安慰剂比较)与胰岛素合用糖代谢改善餐后90min血糖峰值下降50mg/dlHbA1c下降0.4%(与安慰剂比较)胰岛素用量减少，1/3病例减少15%以上加拿大多中心一年随访双盲、安慰剂对照研究A.饮食-1.5-1-0.500.511.5时间（月）HbA1c变化(%)加用拜唐苹®(●)或安慰剂()后一年内HbA1c的比较ChiassonJLetal,AnnInternMed,1994,121:928.B。磺酰脲类-1.5-1-0.500.511.5时间（月）HbA1c变化(%)-1.5-1-0.500.511.5时间（月）HbA1c变化(%)123451234512345c.二甲双胍D。胰岛素-1.5-1-0.500.511.5时间（月）HbA1c变化(%)12345UKPDS:拜唐苹®治疗2型糖尿病的三年效果1946例已经治疗的2型糖尿病患者，随机分为拜唐苹®组或安慰剂组(n皆为973)。拜唐苹®最大剂量100mgtidHbA1c7.9%(6.7-9.5)空腹血糖8.7mmol/L(6.8-11.1)原用治疗：14%单独饮食治疗52%单一药物(SU，二甲双胍，基础胰岛素)34%联合治疗(SU+二甲双胍，SU+胰岛素，多次胰岛素)至3年时，17%患者失访或死亡UKPDS：加用拜唐苹®治疗3年效果-0.4-0.200.20.40.6加安慰剂加拜唐苹®(阿卡波糖)-0.500.51加安慰剂加拜唐苹®(阿卡波糖)HbA1c，空腹血糖由基线至1，2，3年的变化HolmanRRetal.DiabetesCare1999,22:960Hb