他汀安全性新探索

他汀安全性新探索切勿伤害：医学伦理的基本原则之一国际公认的医学伦理的基本原则：尊重自主切勿伤害医疗行善公平正义医疗技术本身存在两重性，任何医疗措施都是与病人的健康利益及医疗伤害相伴而来。医务人员应恪守不伤害原则，把医疗的伤害性降低到最小限度。他汀用于冠心病患者总体安全性良好CMAJ2008;178(5):576-842008强化他汀治疗荟萃分析：入选2007年7月前发表的7项随机对照研究，这些研究均使用不同种类或不同治疗强度的他汀，共入选29,395名患者。比较不同强度他汀治疗的疗效和安全性事件风险（OR）（95%CI）（0.90-2.06)（0.29-3.24)（1.55-2.67)（0.11-32.13)（0.76-0.83)（0.98-1.63)（1.06-1.42)（0.85-0.99)（2.30-7.44)（0.98-1.83)随着他汀安全性证据不断积累不同他汀的安全性差异日益凸显遵循“切勿伤害”原则，如何选择获益更多且安全性更好的他汀？从优秀到卓越——2010不同他汀安全性新探索GREACE肝功能亚组(立普妥)肝脏SEARCH研究(辛伐他汀)肌肉PLANET研究(瑞舒伐他汀vs.立普妥)肾脏他汀总体肝脏安全性良好转氨酶升高水平发生率1-3xULN20%(临床试验结果)3xULN1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%他汀引起严重肝酶升高的发生率低他汀引起的孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：“只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”他汀相关肝酶异常预后良好他汀相关肝酶异常减量/停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关2010立普妥在肝酶轻度升高患者中的安全性探索：GREACE肝功能亚组分析Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.入选患者(n=437)主要终点：任意心血管事件，包括全因死亡、CHD死亡、非致死性MI、血管重建、UA、充血性心衰、卒中次要终点：他汀对肝酶异常患者的肝功能和eGFR的影响•CHD+轻中度肝功能不全•ALT或AST升高3×ULN•主要为非酒精性脂肪肝(NAFLD,超声确诊)•除外酒精滥用、乙肝、丙肝、威尔森氏病、自身免疫性肝病等引起的肝功能异常他汀（主要是立普妥）N=227未给予他汀治疗N=210治疗3年结果：立普妥显著降低NAFLD患者的心血管终点事件Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.心血管终点事件数/100病人年肝功能受损组肝功能正常组未接受他汀接受他汀（主要是立普妥）39%（p0.001）68%（p0.001）心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件（非致死性MI、血运重建、UA和充血性心衰）、或卒中P=0.0074•Thisstudyisthefirsttoshowanadditionalbenefitsofreducingcardiovasculareventsinpatientswithabnormalliver-functiontests.首个在肝功能异常患者中证实他汀治疗能进一步降低心血管事件的研究立普妥显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月061218243036月γ-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶与基线相比，三组P0.0001立普妥治疗组(n=227)他汀未治疗(n=210)月P=0.003P=0.01P=0.001可能的机制他汀使NAFLD患者肝功能改善机制尚不明确，可能与下列原因有关：•通过抑制VLDLapoB的过量产生，改善肝脏的胰岛素敏感性•降低晚期糖基化终产物形成，这对肝脏有确切的保护作用•通过肝细胞对蛋白质双牛儿基的抑制作用，降低IL-6诱导的CRP合成Lancet2010;publishedonlineNov24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.ClinGastroenterolHepatol2009;7:234–38针对GREACE肝功能亚组，Lancet同期述评：处方他汀无需监测肝功能大部分医生认为他汀治疗需要监测肝功能是源于产品说明书，医药公司应该有勇气要求删除说明书中的该项内容，FDA也应予以支持10-30%需要他汀治疗的NAFLD患者由于监测肝功能发现转氨酶升高而延误了他汀治疗，这意味着这部分心血管事件高风险人群将无法得到预防PublishedOnlineNovember24,2010DOI:10.1016/S0140-6736(10)62142-3GREACE肝功能亚组(立普妥)肝脏SEARCH研究(辛伐他汀)肌肉PLANET研究(瑞舒伐他汀vs.立普妥)肾脏从优秀到卓越——2010不同他汀安全性新探索他汀治疗发生严重肌肉不良事件病例罕见肌肉不良事件高于安慰剂的发生率肌痛(不伴CK升高)1.5%-3%肌炎(肌肉症状+CK升高)0.005%横纹肌溶解(肌肉症状+CK10×ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿)0.0016%JamesM,etal.AmJCardiol.2006;97(Suppl):89C-94C他汀引起肌病原因不明，可能与下列因素有关患者因素（肌病易感）•老年•过量运动•体重过低•过量饮酒等•遗传变异（SLCO1B1基因、CYP酶系统、CoQ10酶等）•……他汀药物因素•他汀药代动力学•他汀与其他药物相互作用•……Statin-inducedmyopathy:areviewandupdate.ExpertOpin.DrugSaf.[EarlyOnline]2001年，西立伐他汀（拜斯亭）曾因严重肌肉不良事件撤市2010年SEARCH研究：大剂量辛伐他汀未能显著降低心血管事件，但显著增加了肌病风险(0.03%)P0.0001肌病患者人数(n=6,031)(n=6,033)其中横纹肌溶解：辛伐他汀80mg7例辛伐他汀20mg0例Lancet.2010;376(9753):1658–1669.•大型随机双盲对照研究，评估大剂量辛伐他汀能否更多获益•入选12,604名心梗患者，随机给予辛伐他汀80mg/日或20mg/日，随访6.7年•主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动脉血管重建2010年FDA和SFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险……对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。管理他汀肌肉安全性：美国FDA给出的辛伐他汀使用限制服用下列药物时不要使用辛伐他汀:服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过10mg•伊曲康唑•酮康唑•红霉素•克拉霉素•泰利霉素•HIV蛋白酶抑制剂•奈法唑酮服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg•吉非罗齐•环孢菌​​素•达那唑服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mg•胺碘酮•维拉帕米•地尔硫卓他汀肌肉安全性：选用安全性证据丰富的他汀对44项立普妥高质量研究，共16,495名患者的回顾性分析证实，立普妥肌肉安全性良好•最常见的肌肉不良反应为肌痛(4%)•无治疗相关的肌病和横纹肌溶解病例发生•仅1例患者CK升高10×ULN，且不伴肌肉症状NewmanCB,etal.AmJCardiol2003;92:670–676立普妥80mg肌肉安全性与10mg相当入选49项立普妥研究，共14,236名患者的安全性数据。比较立普妥10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性肌痛发生率（%）CK10XULN的患者比例：立普妥10mg：0立普妥80mg：2(0.06%)(n=7258)(n=4798)AmJCardiol2006;97:61–67GREACE肝功能亚组(立普妥)肝脏SEARCH研究(辛伐他汀)肌肉PLANET研究(瑞舒伐他汀vs.立普妥)肾脏从优秀到卓越——2010不同他汀安全性新探索PLANETⅡ进展性肾病无糖尿病(N=237)•空腹LDL-C≥90mg/dL•中度蛋白尿•接受ACEI和/或ARB治疗3月瑞舒伐他汀20mg立普妥40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg立普妥80mg周次0452阶段1阶段2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：•自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估•自基线到26周和52周的GFR改变2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告进展性肾病合并糖尿病(N=353)•1型或2型糖尿病•空腹LDL-C≥90mg/dL•中度蛋白尿•接受ACEI和/或ARB治疗3月PLANETⅠ2010肾脏安全性观察：PLANET研究比较瑞舒伐他汀和立普妥对肾脏影响-30-20-10010立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10%10%P=0.0032010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DM尿蛋白/肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033对尿蛋白排泄的影响：立普妥40/80mg显著减少，瑞舒伐他汀40mg无显著变化2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DMeGFR改变(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg对肾功能的影响：立普妥40/80mg组不显著影响肾功能，瑞舒伐他汀组eGFR明显下降DrugDiscoveryToday2006;11(9):458-464立普妥(IC50=8nM)瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺酰胺基团•分子结构中的磺酰胺基团和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关•瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，可能导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍不同他汀对肾脏影响的差异机制不清进行肾功能分析的患者群只有具有完整肾功能数据（基线和入选后至少检测1次血清肌酐）的患者才能入选针对血肌酐无排除标准肾病综合征患者除外立普妥10mg立普妥10mg(n=4829)–1505名基线CKD患者(eGFR60mL/min/1.73m