他汀常见问题讨论讲者培训-北京

使用他汀预防缺血性卒中常见问题王春雪首都医科大学附属北京天坛医院神经内科北京市脑血管病抢救治疗中心他汀预防缺血性卒中/TIA的中国专家组建议Chineseconsensusstatementonstatinsinstroke/TIAprevention《中华内科杂志》2007，1（1）：81-82《专家建议》核心内容：7项1.他汀证据：一级预防2.他汀证据：二级预防3.他汀治疗：目标4.他汀治疗：安全性（肝脏/肌肉）5.他汀治疗：脑出血风险6.他汀应用：临床操作7.混合性高血脂处理降低胆固醇可以减少卒中/TIA风险吗?《专家建议》澄清的第一个问题：他汀在缺血性卒中/TIA一级预防有证据吗?AmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.Oddsratios,non–log-scale1.21.11.00.90.20.30.40.50.60.70.8-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55不同组LDL-C降低的幅度(%)SmallTrialsGREACEMIRACLCARE4SASCOTT-LLAHPSLIPIDALLHAT-LLTGISSIPost-CABGPROSPERWOSCOPSAFCAPS/TexCAPSLDL-C每降低10%，卒中的危险性降低15.6%他汀实验：降低LDL-C水平,卒中风险降低他汀试验：LDL每减少1.0mmol/l卒中危险性变化-20-22-6-28-3-2-23-30-25-20-15-10-50%所有卒中伴有血管疾病所有卒中不伴血管疾病的卒中缺血性卒中出血性卒中致死性卒中非致死性卒中AdaptedwithpermissionfromAmarencoPetal.Stroke.2004;35:2902-2909.ASCOT-LLAALLHAT-LLTPROSPERHPSGREACEMIRACLGISSILIPIDAFCAPS/TexCAPSPost-CABGCAREWOSCOPS4SSMALLTRIALSOVERALL(95%confidenceinterval)0.79(0.73-0.85)OddsRatios(95%CI)Trials0.20.40.60.81.01.21.4他汀更好对照更好他汀能够减少21%卒中危险性26项实验，包括90000病人的荟萃分析他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析他汀在缺血性卒中/TIA二级预防中有证据吗?《专家建议》澄清的第二个问题：试验N有卒中/TIA病史(n)有卒中/TIA病史(%)TNT10,0015185.2IDEAL8,8887298.2*ASCOT-LLA10,3051,0019.7PPP†19,768553‡2.8HPS20,536328015.7•有脑血管病史的患者†来自CARE、LIPID和WOSCOPS的总数据‡由百分比计算得出TIA：短暂脑缺血发作；PPP：普伐他汀研究综合分析TNT：LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.;IDEAL:PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445;ASCOT-LLA:SeverPSetal.Lancet.2003;361:1149-1158;PPP:ByingtonRPetal.Circulation.2001;103:387-392;HPS:HertProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.既往他汀研究入选患者中有脑卒中史者极少HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2004;363:757-767.*P.05.*SimvastatinPlacebo10.44.83.210.3024681012Priorcerebrovasculardiseasen=3280Nopriorcerebrovasculardiseasen=17,256Incidenceofstroke(%)Nevents=169Nevents=275Nevents=170Nevents=415HPS二级预防未显示辛伐他汀40mg/日能够预防再发卒中•HPS一级预防:•辛伐他汀40mg可以使LDL-C降低48%,显著降低首发卒中减少25%,老年人群达29%他汀-2006.8:黑夜中耀眼的星光StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels积极降胆固醇预防卒中再发•1st前瞻性的评估他汀对于无冠心病史的缺血卒中或TIA患者卒中复发的作用：新的患者群•LDL轻度升高(2.6-4.9mmol/l/100-190mg/dl)•阿托伐他汀80mg/天的强化降胆固醇治疗与安慰剂相比.F/U5y，4732基线特征年龄（年）63.062.5男性60.359.0正在吸烟19.119.3SBP/DBP,mmHg139/82138/81入选时事件TIA29.931.8卒中70.068.2缺血性96.396.7出血性2.73.0其它0.90.4高血压62.461.4糖尿病16.716.9颈动脉狭窄20.921.7阿托伐他汀安慰剂注：单位％16％12％8％4％0％致死或非致死卒中(%)1023456随机分组后时间（年）安慰剂阿托伐他汀16％RRR调整后HR(95%CI)*=0.84(0.71,0.99),P=0.03*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整主要终点：发生致死或非致死卒中25％20％15％10％5％卒中或TIA(%)0％1023456随机分组后时间（年）安慰剂阿托伐他汀23％RR调整后HR(95%CI)*=0.77(0.67,0.88),P0.001*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整次要终点：发生卒中或TIA8％6％4％2％主要冠脉事件(%)0％0123456随机分组后时间（年）*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整安慰剂阿托伐他汀35％RR调整后HR(95%CI)*=0.65(0.49,0.87),P=0.003次要终点：发生主要冠脉事件20％16％12％8％事件(%)阿托伐他汀N＝23654％阿托伐他汀N＝2365安慰剂N＝2366安慰剂N＝2366卒中卒中和主要冠脉事件11.2%13.1%14.1%17.2%P=0.03P=0.002主要冠脉事件缺血性卒中出血性卒中无法归类的卒中获益/风险出血卒中:2.3%(55)vs1.4%(33),出血性卒中导致死亡数量无差异他汀用于卒中二级预防—卫生经济学评价7006005004003002001000需治疗患者数(NNT)他汀NNT127.6二级预防研究ESPS.IIESPRITCAPRIEWASIDSPARCLTheimpactofSecondaryPrebentionTherapiesafterStrokeComparedwithaUniformMetric:Disability-AdjustedLifeYears(DALY)Gaind.AliLK,etal.2007ISC结果公布每预防1例缺血性事件需治疗的患者数(NNT)ATC安慰剂NNT100与阿司匹林对比严格控制血压和用阿司匹林基础上比NNT200缺血性卒中/TIA他汀降脂治疗最佳目标值？《专家建议》澄清的第三个问题：按卒中危险分层，LDL-C要达到不同目标值其它缺血性卒中或TIA缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：•糖尿病•冠心病•代谢综合征•持续吸烟缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：•有动脉-动脉栓塞证据•有脑动脉粥样硬化易损斑块证据临床描述强化降脂2.1mmol/L（80mg/dl）极高危(II)强化降脂立即启动标准降脂2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目标值他汀治疗方案启动他汀的LDL-C危险分层极高危(I)极高危(II)高危2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%2.1mmol/L（80mg/dl）或降低幅度40%他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议.中华内科杂志.2007;46(1):81-82.《专家建议》澄清的第四个问题：他汀治疗会增加肝脏和肌肉的不良反应?转氨酶升高与他汀剂量有关0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C降低百分比(%)ALT3×ULN的患者百分比氟伐他汀(20-80mg)洛伐他汀(20-80mg)辛伐他汀(40-80mg)阿托伐他汀(10-80mg)03年12月份更新的数据库JacobsonTA.AmJCardiol.2006;97:44C-51C孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害转氨酶升高同时伴胆红素升高，及相应的临床症状才表示肝脏损害。AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C)他汀诱导的转氨酶异常的特点绝大多数转氨酶升高3xULN，通常是轻微、一过性、可逆的，并不需要中断治疗即使转氨酶升高超过3xULN，通常在减量或停药后约1个月左右即可恢复至治疗前水平或正常绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高，与肝功能衰竭无明确关系AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C.AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C.《他汀类药物治疗学》赵水平等他汀治疗期间肝酶升高怎么办？＞3ULN：标准剂量＜1%，强化剂量2-3%原因：肝源性：肝炎，酒精性，脂肪肝，变态反应性非肝源性：心肌损害，肺栓塞，溶血，肌肉疾病，甲状腺疾病，剧烈运动。AST升高为主，AST/ALT＞1，＜5ULN，通常合并LDH，CK升高他汀相关：减量或停药大都可恢复他汀相关的转氨酶异常的处理合并严重肝损伤和肝功能不全：立即停药，消化科处理他汀致无症状性孤立性转氨酶升高：轻度增加（＜3ULN），无需停药；半月内连续两次＞3ULN，减量或换药联合使用保肝药物有助于医患沟通，减少医疗纠纷肌酶升高与他汀剂量没有明确相关性0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C降低幅度,%CK10×ULN的发生率,%西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)普伐他汀(20,40mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)2535455565BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92:23K-29KLDL-C降低幅度与CK水平增高的发生率美国每百万处方的报告率***出版物、期刊和自发报告**根据美国FDA不良事件报告系统和IMS2003年2月的处方统计计算得出†2001年9月1日后收到的西立伐他汀的事件报告，不计算在内03/99–08/9909/99–02/0003/00–08/0009/00–02/0103/01–08/0109/01–02/0203/02–08/0209/02–02/03西立伐他汀总的他汀类(包括西立伐)洛伐他汀辛伐他汀总的他汀类(不包括西立伐)阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀020406080100120140160180†与他汀治疗相关的横纹肌溶解报告率(美国报告率*）现有他汀对横纹肌的损伤都很小肌酶意义与肌病预防若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，应停用他汀。症状消失，可重新使用原有或不同的他汀以及同一剂量或较低剂量若症状可以耐受，CK正常或轻度升高(＜5ULN)，可继续他汀治疗(维持原剂量或减量)。如CK中度或明显升高，则停用他汀发生横纹肌溶解患者，应停止他汀治疗。一旦恢复，应重新仔细考虑他汀治疗的风险-获益情况脑出血《专家建议》澄清的第五个问题：降脂治疗会增加脑出血的风险吗?012