中性粒细胞缺乏症(Neutropenia)

中性粒细胞缺乏症（Neutropenia)夏仁海概述白细胞减少症：成人外周血WBC＜4.0×109/L。粒细胞减少症外周血N绝对值，成人＜2.0×109/L，10岁以下儿童N＜1.5×109/L，10～14岁儿童N＜1.8×109/L。粒细胞缺乏症N＜0.5×109/L中性粒细胞的生成粒细胞的生成BM为正常人体产生粒细胞的惟一场所。发育顺序：多能造血干细胞粒系祖细胞原粒早幼粒中幼粒晚幼粒杆状核分叶核正常中性粒细胞的生成率大约为0.85～1.6×109/kg.d。从原粒发展到成熟粒细胞约需8～14d；进入组织后就不再返回血液。成熟N在释放到循环血后，约在血中循环6h，然后进入组织。中性粒细胞的调节G－CSF分子量为20kD的糖蛋白，仅刺激N生成。GM－CSF分子量为22kD的糖蛋白，能刺激N、M、E的生成。IL－3分子量20kD，对多能干细胞起作用，对成熟N无影响，因其缺乏IL－3受体。几个相关概念粒细胞总池（totalbloodgranulocytepool,TBGP）BM和Blood中N的总和。其中90％存在BM，10％存在blood中。粒细胞增殖池（mitoticpoolofprecursorcell,MP）BM中原始、早幼及中幼粒细胞的总和。正常情况下这些细胞不进入外周血循环。粒细胞储存池（granulocytestoragepool,SP）骨髓中的晚幼粒、杆状核及分叶核粒细胞。需要时释放入血，成人从SP释放入血的速度为107～108/min几个相关概念粒细胞循环池（circulatinggranulocytepool,CP）血循环中随血游走的分叶核N。粒细胞边缘池（marginatedpool,MP）附着在血管内皮细胞上的N。CP＋MP即构成外周血粒细胞总池。血管外池（extravascularpool,EP）进入组织中的N。这些N不再返回血循环，约在4～5天内在单核巨噬细胞系统中破坏或进入体液中排出体外。病因根据各种原因作用部位分三个方面：（一）作用于骨髓1.骨髓损伤（1）药物细胞毒和非细胞毒药物；（2）放射线；（3）化学物质：苯、DDT、二硝基苯酚、砷酸、铋、NO等；（4）某些先天性和遗传性N减少：Kostman综合征、伴先天性白细胞缺乏的网状发育不全；（5）免疫性疾患：SLE、RA等；（6）感染：伤寒、布鲁菌病、粟粒结核、肝炎、HIV等（7）血液病：MF、AL、AA、MM、骨髓转移瘤、淋巴瘤、恶组等。病因2.成熟障碍（1）获得性：叶酸缺乏、维生素B12缺乏、恶性贫血、严重IDA等；（2）恶性和其他克隆性疾病：MDS、PNH等。（二）作用于外周血1.N外循环池转换至边缘池（即假性N减少）（1）遗传性假性N减少症（2）获得性：严重细菌感染，恶性营养不良、疟疾等。2.血管内扣留肺内扣留、脾内扣留（脾亢）病因（三）作用于血管外1.利用增多如严重细菌、真菌、病毒或立克次体感染，过敏性疾患2.破坏增多如脾亢发病机制生成减少或无效生成破坏或丧失过多，粒细胞寿命缩短分布异常前三种综合类型和临床表现先天性N减少症（Kostmann综合征及其相关疾患）特征：显著的N减少，一般＜0.5×109/L，生后1～3W即可出现严重化脓性感染，常在6个月内死亡，WBC计数正常，M增多，血小板计数正常，Hb正常或中度。BM：增生活跃或减低，髓系成熟停滞于早幼粒至晚幼粒阶段，成熟粒细胞显著减少，M和E生成一般正常。体外BM细胞CFU－GM集落数正常或显著减少，且由成熟障碍。类型和临床表现伴免疫缺陷的N减少症1.网状发育不全2.N减少伴Ig异常伴丙种球蛋白缺乏，同时伴或不伴有IgM（和IgD）增高。BM粒细胞成熟停滞于中幼粒阶段，绝大部分粒细胞是早幼粒和中幼粒。淋巴结和胸腺正常。3.转钴胺Ⅱ缺乏类型和临床表现伴粒系生成异常的N减少症伴先天性畸形的N减少1.软骨－毛发发育不全常染色体隐性遗传性疾病。特征：短肢矮小症，很细微的毛发，N、L减少和容易感染。N计数为（0.1～2.0）×109/L，易患病毒特别是带状疱疹病毒感染。类型和临床表现2.Shwachmann-Diamond综合征一种常染色体隐性遗传性疾病。特征：干骺端软骨发育不良、矮小症、胰腺外分泌缺陷和N减少。其他相关症状：贫血、血小板减少、发育和精神滞缓、腹泻、体重下降、鱼鳞癣、中耳炎、肺炎和N缺陷，高危发生骨髓衰竭和白血病转化。N减少常为中、重度，主要死因为感染、出血、骨髓衰竭或恶性病。3.Chediak-Higashi综合征。类型和临床表现慢性特发性中性粒细胞减少症可见于儿童和成人。包括家族性（严重）N减少症（常染色体显性遗传）、家族性良性N减少症（常染色体显性遗传）、婴幼儿慢性良性N减少症（无家族史）、成人慢性特发性N减少等。BM增生正常或有选择性N增生低下，大部分患者有幼稚细胞与成熟细胞比值增高，即有无效粒细胞生成，CFU-GM培养集落正常或中度减低。RBC、Ret、L、BPC正常，M和Ig水平正常或增高，无染色体异常。自限性，多在一年内自行缓解，少数可持续多年。类型和临床表现骨髓内粒细胞破坏过多性N减少症见于儿童，是一种严重的N减少症。发病机制是粒细胞在BM内早期死亡，释放障碍，但对致热原的释放反应正常。骨髓中粒细胞增生，但有退行性变，核分叶过多，外周血N有空泡，核染色质深等形态异常。懒惰性白细胞综合征N功能障碍性疾病。N对自身及外源性化学趋化因子无效应，对炎症刺激的效应极差。BM中粒系的形态核数量均正常，外周血WBC总数正常但N减少。主要表现：复发性口腔炎、齿龈炎、肾炎、中耳炎等。类型和临床表现免疫性N减少症1.同种免疫新生儿N减少症由于胎儿携带从父亲遗传来的N特异性抗原的N进入母体，由于其父母的不相容，母体内产生抗N的IgG抗体通过胎盘进入胎儿体内，引起胎儿或新生儿WBC发生凝集，形成暂时性N减少。BM增生活跃，伴有“成熟停滞”，主要是中幼、晚幼或杆状核粒细胞，N中、重度减少。儿童N常在出生2个月后恢复。类型和临床表现2.自身免疫性N减少症N自身抗体使N生成和N破坏加速所致。N抗体的检测是其与慢性特发性N减少症鉴别的主要依据。3.自身免疫性疾患相关性N减少（1）SLEN膜上的IgG总数增高，N内免疫复合物增高。BM增生程度和细胞分化成熟常常正常。（2）Sjogren综合征（3）RA（4）Felty综合征（5）其他，霍奇金病、免疫性肝炎、胸腺瘤、低丙种球蛋白血症等类型和临床表现原发性脾性N减少症BM粒系高度增生，N减少和脾肿大。感染性N减少急、慢性细菌、病毒、原虫、立克次体感染可导致N减少。发生机制：1.感染对BM的直接损害，造血组织不同程度被抑制；2.免疫作用；3.继发性脾大引起脾亢；4.继发性肝肾功能损害不能对外来及内生的可抑制骨髓的物质解毒或排泄；5.粒细胞在外周循环分布或消耗增多等。类型和临床表现周期性N减少症可发生于任何年龄，多见于儿童，病程较长，呈一定的规律性发作，每12～35天（平均21天）发作一次。发作期临床表现为发冷、发热、咽痛，部分患者有关节痛，脾及淋巴结肿大，持续3～6天。发作期间血象示WBC总数减少，一般为（2～4）×109/L，BM示粒系发育障碍，中幼以下粒细胞缺少。间歇期一般情况良好，血象和骨髓象可恢复正常。类型和临床表现药物诱导的N减少症1.药物中毒性多见于足量或长期使用各类抗癌药、抗甲状腺药、氯霉素等，药物或其代谢产物直接损伤骨髓微环境或髓系祖细胞。2.药物过敏性粒细胞减少同时伴有皮疹、风疹、哮喘、水肿等过敏现象，引起粒细胞减少的药物有：抗甲状腺药、抗癫痫药、抗结核药、抗高血压药、降糖药、利尿药、某些抗生素等。类型和临床表现3.药物免疫性分两类：第一类以氨基比林为代表的免疫介导的药物诱导的N减少，该类药被认为是一种半抗原，进入人体后与白细胞蛋白结合形成全抗原，进而产生IgGorIgM抗体引起粒细胞凝集。对粒细胞的破坏常需该药的长期存在，患者只有在药物存在的情况下方可在体外检测到抗N抗体；另一类以奎宁为代表，一旦免疫复合物形成后其对粒细胞的破坏就不需要该药物的持续存在，即使药物不再存在仍常可检测到N抗体。药物引起的N减少多发生在用药后5周，最长可达7周，但也可在数h内发病。诊断病史重点了解：1.理化因素接触史；2.既往史：有无多次粒细胞减少的发作，有无规律性；3.发病年龄及家族史。临床特点严重感染所致N减少，N降至（0.5～1）×109/L以下，则临床上有高热、畏寒；慢性病毒性肝炎所致，患者有乏力、肋下痛、纳差、恶心等；苯中毒者，常有头痛、头晕、精神萎靡、记忆力减退等除外可致N减少的全身性疾病诊断骨髓检查骨髓粒细胞储存池测定氢化可的松试验：静滴氢化可的松0.2后4～5h，正常人粒细胞峰值较原数上升（4.5±0.5）×109/L；药物引起者，上升（1.5±0.3）×109/L或无反应；慢性良性家族性N减少者，上升（2.5±0.4）×109/L，但需查家族成员方可确诊。边缘池粒细胞测定肾上腺素试验：皮下注射AD0.3mg后20min测定粒细胞数，如较原水平升高100％或以上，且患者无皮肿大，N减少为靠边缘池粒细胞异常增多所致，可考虑为假性粒细胞减少。粒细胞动力学及寿命测定治疗去除病因治疗原发病防治感染轻度N减少（≥1.0×109/L）的感染率与正常人无明显差异，不需特别预防；中度减少者感染率增加，在公共场所尤其呼吸道传染病流行季节要戴口罩，注意皮肤及口腔，去除慢性感染灶，但不主张预防性应用抗生素；重度减少或粒缺者，应采取无菌隔离措施，已有发热，须做血、尿、痰培养，立即予广谱抗生素治疗。治疗升粒细胞治疗1.药物：rhG-CSFrhGM-CSF适应证：各种先天性及获得性粒缺剂量与用法：一般2～5μg/kg.d就有明显效果，剂量增加，存在剂量－反应关系。但＞16μg/kg.d，效果增加不明显而副作用增多。持续静滴（qd）或皮下注射（bid）用药时间：一般粒细胞数增至1.0×109/L左右即可停药。如病因未去除，停药后粒细胞又会迅速下降。副作用：发热、肌肉骨骼疼痛、皮疹、血栓性静脉炎、BUN暂时升高等。治疗2.粒细胞输注适应证：粒缺合并严重感染，抗生素不能控制，以及用rhG-CSForrhGM-CSF未能提升粒细胞至0.5×109/L时。输注注意事项：（1）输前静注DEX及肌注异丙嗪；（2）粒细胞悬液须经1.5～2Gy照射，以防输注后发生GVHD。宜尽快输入；（3）每次输入粒细胞数应＞1010/m2，由于粒细胞在血中的半寿期为6～7h，须每天输1次，连续3～4d；（4）粒细胞悬液中常有凝块，输时应加滤过器；（5）输注速度不宜过快，至少1h以上，密切观察，若发生呼吸困难、肺水肿、休克应立即停输。治疗副作用：①发热；②输注无效并影响血小板效果；③肺浸润及呼吸衰竭，最严重。发生机制：a.悬液中的血浆及羟乙基淀粉或右旋糖酐致液体负荷过量引起肺水肿。b.粒细胞在肺部炎症部位集中。c.受体的白细胞凝集素使已集中于肺血管的粒细胞发生凝集；④循环中的内毒素与粒细胞相互作用引起休克；⑤CMV感染；⑥GVHD；⑦其他输血反应。谢谢各位