34抗帕金森病药

第十六章抗帕金森病药从1997年开始，每年的4月11日被确定为“世界帕金森病日”【特点】进行性,是一种慢性锥体外系疾患;退行性,以运动障碍为主，伴有记忆障碍、智力减退等症状;高龄性,发病年龄多在50岁以上。帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)【症状】1.静止性震颤2.肌僵直(面具脸、关节僵硬)3.运动障碍（语音单调、特殊步态、作复杂精细动作困难）4.严重患者伴有记忆障碍、痴呆，生活不能自理,甚至卧床不起。主要预防措施•1.防治脑动脉硬化是预防帕金森病的根本措施，临床上要认真治疗高血压、糖尿病、高脂血症；•2.避免或减少接触对人体神经系统有毒的物质，如一氧化碳、二氧化碳、锰、汞等；•3.避免或减少应用奋乃静、利血平、氯丙嗪等诱发震颤麻痹的药物；•4.加强体育运动及脑力活动，延缓脑神经组织衰老；•5.发现老年人有上肢震颤、手抖、动作迟缓等帕金森病先期征兆时，应及时到医院就诊，争取早诊断、早治疗【病因分类】•原发性：慢性进行变性，病因不明，与年龄老化、环境因素或家族遗传因素有关•继发性：脑血管病、药源性、中毒、脑炎、脑外伤、脑肿瘤、神经系统变性病的部分表现。【发病机制】黑质多巴胺能神经元变性纹状体多巴胺（抑制性递质）减少而Ach（兴奋性递质）相对增多。纹状体黑质脊髓前角运动神经元调节运动功能DAAChDADAAChACh正常人帕金森病人根据以上发病机制，提出PD治疗思路1.增强中枢DA神经功能①补充DA递质（L-dopa）②促DA释放（金刚烷胺）③激动DA受体（溴隐亭、吡贝地尔）2.阻断中枢胆碱受体拟多巴胺类药中枢性抗胆碱药左旋多巴（L-dopa)【药动学】口服吸收快；经肝代谢L-dopaDA多巴脱羧酶1％中枢99％外周【药理作用与临床应用】1.抗帕金森病L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。抗PD特点：①对多数（疗程一年以上，约75％）患者疗效显著②奏效慢，用药2～3周后出现体征的改善，1～6个月后疗效最强。③对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老体弱患者疗效差。④对肌肉僵直和运动困难疗效好，对改善震颤症状疗效差。⑤对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效。2．治疗肝昏迷肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和羟苯乙胺（伪递质），防碍正常神经功能。用L-dopa后，在脑内转化为NA，恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。特点：促苏醒效果好，但不能改善肝功。【不良反应】左旋多巴在外周生成DA所致。1．胃肠道反应：恶心、呕吐、厌食（DA兴奋延脑催吐化学感受区D2受体所致）2．心血管反应：部分病人（约30%）可出现体位性低血压反应(原因未明)，表现头晕，偶见晕厥。少数病人可致心动过速、心绞痛、心律失常（DA兴奋心脏β1受体所致）3．精神症状失眠、焦虑、幻觉、谵妄等（与DA过度兴奋中脑-边缘系统有关）4．异常不随意运动（左旋多巴长期用药）如吐舌、点头、做怪相及舞蹈样动作，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度有关，需减量。少数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（关），二者交替出现。【药物相互作用】1．维生素B6：为多巴脱羧酶辅基，促使L-dopa在外周转为多巴胺，致其疗效下降，外周不良反应增加。2．利血平：耗竭DA，降低L-dopa疗效3．抗精神病药：阻断中枢DA受体，除降低L-dopa疗效外，还可引起帕金森综合征4.MAO-A抑制剂（如优降宁等）可↑DA的副作用，引起血压↑、心率↑、心绞痛，甚至心律失常。5.脱羧酶抑制药（α-甲基多巴肼、苄丝肼、卡比多巴等）可抑制L-dopa在外周转为多巴胺，故可增强疗效，降低不良反应。口服吸收好99％在外周1％进入中枢DA多巴脱羧酶COMTMAO3,4-二羟基苯乙酸高香草酸NA-羟化酶脱羧酶抑制剂VitB6L-dopa及其代谢物均可经肾排出。卡比多巴（carbidopa）苄丝肼（benserazide）HOHOCH2CCOOHCH3NHNH2•两者均为外周多巴脱羧酶抑制剂，且不易通过血脑屏障→减轻L-dopa副作用，增强L-dopa疗效HOHOOHHNNHOHONH2复方制剂心宁美（L-dopa：卡比多巴＝1：10）美多巴（L-dopa：苄丝肼＝1：2）联合用药主要优点1、提高左旋多巴疗效（增效）2、减少外周副作用3、减少左旋多巴用量（70~80%）二、促进中枢DA释放及激动DA-R药金刚烷胺（amantadine）【作用、用途】1.抗帕金森病：对各种帕金森病均可缓解症状机理：（不详）可能是：1）促残存的DA能神经释放DA2）直接激动DA受体3）抑制DA被重摄取4）抗胆碱作用增强脑内多巴胺能神经功能特点：1）显效快（数天），维持短（6-8周疗效部分减退）2）单用疗效不及L-多巴，但超过中枢抗胆碱药3）与L-多巴有协同作用应用：与L-多巴合用或用于不能耐受L-多巴者2.抗病毒：机理：阻止亚洲甲型流感病毒的穿入、脱壳，从而抑制其复制。应用：防治亚洲甲型流感（对其它病毒无效）【不良反应】1.消化系反应：口干、厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。2.神经系反应：大量时（＞0.3/d）可致失眠、精神不安、运动失调等，偶致惊厥，与抗胆碱药合用常致幻觉、精神错乱、恶梦等。因此：有癫痫病史或其它中枢神经系疾病史者禁。3.外周血管反应：久用可致外周血管收缩皮肤网状青斑。溴隐亭（bromocriptine）和培高利特（pergolide）1.直接激动黑质-纹状体通路D-R：治疗帕金森病2.直接激动结节-漏斗通路D-R抑制催乳素、生长激素的释放：用于回乳、肢端肥大症司来吉兰（selegiline）为选择性MAO-B抑制药，可在脑内抑制多巴胺的代谢，使纹状体多巴胺增多。可作为帕金森病的辅助用药。三、中枢肮胆碱药苯海索又称安坦（Artane）【药理作用】阻断中枢M受体，减弱纹状体中Ach的作用。抗震颤疗效好，改善僵直及动作迟缓较差。【临床应用】①轻症患者；②不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者；③抗精神病药引起的锥体外系反应。【不良反应】阿托品样作用：口干、散瞳、视力模糊（青光眼、前列腺肥大病人禁用）小结1.帕金森病是因中枢黑质多巴胺能神经元变性或纹状体多巴胺受体被阻断而导致胆碱能神经相对亢进而出现的锥体外系功能障碍性疾病。其治则为增强纹状体多巴胺能神经功能或降低胆碱能神经功能。2.常用药物中以左旋多巴疗效较好；金刚烷胺次之；苯海索再次之。苯海索尤适于治疗抗精神病药引起者。3.拟多巴胺药与抗胆碱药合用可产生协同作用，使疗效提高。思考题1.哪些药物可影响L-多巴的疗效？2.为什么抗精神病药引起的帕金森病宜用抗胆碱药治疗而不宜用拟多巴胺药治疗？治疗老年性痴呆药•血管神经性痴呆：30%•阿尔茨海默病（AD）：70%——以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。老年性痴呆的临床表现神经症状和体征认知性症状记忆非认知性症状精神和行为症状失用失认失语执行功能AD的病理特征•大脑萎缩、脑组织内老年斑，脑血管沉积物和神经元纤维缠结，常用脑功能恢复药治疗•中枢胆碱能功能不足，常用胆碱能增强药治疗•胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐：第2代AchE抑制剂石杉碱甲：可逆性AchE抑制剂加兰他敏：对中枢的AchE选择性高卡巴拉汀：对中枢的AchE选择性高•胆碱受体激动剂占诺美林：M1受体激动剂•世界帕金森病日