3口服降糖药物的应用(倪海祥)

我对口服降糖药物的若干认识浙江省中医院内分泌科倪海祥主要内容•口服降糖药物的概况•不同降糖药物的评价磺酰脲类非磺酰脲类胰岛素促分泌剂双胍类糖苷酶抑制剂:胰岛素增敏剂•口服降糖药物的联合应用T2DM的治疗主要针对两大病因：胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗纠正胰岛素作用障碍HbA1c改善胰岛素分泌缺陷胰岛素抵抗肝糖产生胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖IGTClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000糖尿病2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生NGT口服治疗糖尿病药物分类•磺脲类——第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列本脲，格列奇特格列吡嗪，格列喹酮第三代：格列美脲•非磺脲类胰岛素促分泌剂——瑞格列奈，那格列奈•双胍类——苯乙双胍，二甲双胍•糖苷酶抑制剂:阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇•胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类罗格列酮，吡格列酮•研发中的药物各类口服降糖药的作用部位↑非磺脲类↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损↓糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍±噻唑烷二酮类↑二甲双胍↑噻唑烷二酮类口服降糖药物单药治疗降低糖化血红蛋白(随机对照研究)•磺脲类0.9-2.5%•二甲双胍0.8–2.5%•α-糖苷酶抑制剂0.4-1.3%•噻唑烷二酮1.1-1.6%•非磺脲类胰岛素促泌剂(瑞格列奈)1.7-1.9%(那格列奈)0.6-1.0%StevenVetal.SouthernMedicalJournal2005,3(18);363-3712型糖尿病控制目标（亚太地区-中国）血糖(mmol/L)HbA1c(%)血压(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated)空腹：4.4–6.1≤7.07.0非空腹：4.4–8.0≤10.010.06.56.5–7.57.5130/80130/80–≥140/90140/90男性：2527≥27女性：2426≥264.5≥4.5≥6.01.11.1–0.90.91.52.2≥2.22.5（3.0）2.5–4.04.0理想尚可差现实离达标甚远血糖控制差FPG+PPG,orPPG但仍用多种口服降糖药物‘对付’相当数量的病人之中伴频繁的低血糖口服降糖药适应证用于治疗2型糖尿病饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者用于治疗1型糖尿病α-糖苷酶抑制剂、双胍类口服药的选择原则疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c）安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小）依从性（服药的方便性）个体化（合理选择病人）主要内容•口服降糖药物的概况•不同降糖药物的评价磺酰脲类非磺酰脲类胰岛素促分泌剂双胍类糖苷酶抑制剂:胰岛素增敏剂•口服降糖药物的联合应用磺酰脲类药物磺脲类药物依然是2型糖尿病治疗的基石更严格血糖控制的目标：HbA1c6.5%磺脲类药物是有循证依据的一线口服降糖药当药物的依从性有问题的情况，一天一次的磺脲类药物是推荐的选择方案磺脲类药物适用于从最早期至晚期阶段的治疗磺酰脲类药物的发现1942年Jambon发现磺胺类药物发生严重的低血糖反应1955年—1965年Fanke和Fuchs发现第一代磺脲类降糖药1966年以后发现第二代磺脲类药物先后被并广泛应用至今1995年:第三代磺脲类亚莫利®(格列美脲)通过FDA,于美国上市磺脲类药物50年辉煌征程20世纪50年代应用于临床第一代SUs甲磺丁脲氯磺丙脲第二代SUs格列本脲，格列吡嗪格列齐特、格列喹酮20世纪60年代应用于临床新一代SUs格列美脲20世纪90年代应用于临床生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖转运蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代谢信号ATPADPK+ATP去极化钙内流胰岛素分泌分泌颗粒钙内流ATP敏感性钾离子通道的结构SURx和Kir6.x按4:4构成四聚体的功能单位（SURx/Kir6.x）×4去极化Ca2+KATP+Ca2+65kDa（格列美脲）ATP结合位点140kDa(传统磺脲类)不同的与磺脲类受体的结合位点格列美脲独特的结合位点KramerW,etal.BiochimBiophysActa.1994;1191(2):278-90与其它磺脲类药物不同，格列美脲与磺脲类受体的65kDa亚单位相结合常用磺脲类药物的临床特点药物半衰期(小时）作用时间（小时）每次剂量与次数（mg）代谢途径副作用甲苯磺丁脲4.5-6.56-12250-1000Tid肝白细胞减少格列本脲5-716-241.25-10Qd-Bid肝，肾低血糖格列吡嗪2-412-242.5-20Qd-Bid肝低血糖格列吡嗪控释片245-10Qd肝低血糖格列齐特10-1212-2440-160Qd-Bid肝低血糖格列喹酮15815-90Qd-Bid95%经胆道，5%经肾排出，低血糖格列美脲5-8241-8Qd肝低血糖磺脲类药物药代动力学化学成份格列本脲格列齐特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮达峰时间3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43维持时间16-2410-208-128-12排泄肝肾肝肾-肝肾肝肾%肝代谢物代谢物有降糖作用代谢物抑制血小板聚集降血脂代谢物抑制血小板聚集降血脂磺酰脲类（优降糖、格列美脲、达美康、美吡哒、瑞易宁、糖适平）非肥胖2型DM首选药物•作用：刺激β细胞胰岛素分泌（原发失效、继发失效）•副作用：低血糖（降血糖药物）白血球↓血小板↓SGPT↑高胰岛素血症-动脉粥样硬化危险↑体重增加磺脲类药物的不良反应•磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲）—老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）促泌剂↑胰岛β细胞分泌胰岛素↑↑促进肾脏或肝脏功能不全年纪较大低血糖促泌剂不良反应：低血糖营养不良身体状态有改变患者肾上腺功能不全垂体机能减退患者不按时用餐血糖下降慎用促泌剂磺脲类药物－总结•适用于b细胞功能尚存的2型糖尿病患者•临床应用时根据每种药物的特点选择•主要不良反应为低血糖，尤以格列苯脲多见•肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用在中重度高血糖病人大胆应用及时减量在轻度高血糖病人尽量避免使用如使用尽量从最小剂量开始有肝肾功能损害不用促胰岛素分泌剂应用降糖作用强是优点也是缺点特别要警惕低血糖磺脲类单药疗效•空腹血糖下降50-70mg/dl•HbA1C下降1.0-1.5%夺关斩将迅雷不及掩耳价格优势抢占阵地滩头磺酰脲类可以毫不夸张地说在目前尚无任何其他口服药物可完全取替SU(某些?)类在糖尿病治疗中的地位（降糖强度及价格优势!!)非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈那格列奈胰岛素促泌剂药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2瑞格列奈疗效Goldberg;1998DiabetesCare;21，1897－1903瑞格列奈–降低餐后血糖5.7mmol/l瑞格列奈–降低空腹血糖4.1mmol/l瑞格列奈–降低HbA1c1.8%胰岛素促泌剂的代谢途径格列奈类的优势•可用于有肾损害的病人Ccr＞80ml/分40ml/分＜Ccr＜80ml/分连续5天治疗药物动力学不变。Ccr＜40ml/分适当调整剂量瑞格列奈的不良反应瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正格列奈类特点（与磺脲类的差别）1.作用更快、持续时间更短2.促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理3.控制餐后高血糖的效果更好4.低血糖发生率更低5.在肾功能不全患者可以安全使用推荐起始剂量(单独或联用)，餐前即刻服用最大剂量:4mg/次,16mg/日1.0mga.c.or以往曾使用口服降糖药或HbA1c8%2.0mga.c.瑞格列奈剂量及用法格列奈类的疗效•疗效空腹血糖下降50-70mg/dlHbA1C下降1.0-1.5%格列奈类促进早相不避肾病血糖依赖胜人一筹双胍类药物种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994•增加机体胰岛素敏感性，减少肝糖输出•减少肠道糖吸收•轻度抑制食欲*每日1.5g提高胰岛素介导的葡萄糖代谢率18%。*空腹血糖250mg%也可单用此药，使血糖正常。二甲双胍的优势及弱势肥胖2型首选药物不增加体重甚至减重！是抗高血糖药，不产生低血糖！二甲双胍单药疗效•空腹血糖下降59-78mg/dl•餐后血糖下降83mg/dl•HbA1C下降1.5-2%AdaptedfromDefronzo双胍类降糖药与心血管疾病发生率3/10万人年死亡率50％11.潘长玉主编《Joslin糖尿病学》14版，北京：人民卫生出版社；2007:p722乳酸丙酮酸乳酸酸中毒葡萄糖超重或肥胖无肝肾功能损害非慢阻肺非孕妇无论轻中重度高血糖病人可广泛大胆应用足量应用全程应用双胍类降糖药剂应用预先告知诸多优点如减肥可能的副作用腹泻胃不适恶心以利合作二甲双胍剂量二甲双胍常用剂量1.5-2.0g/day；最大剂量2.5g/day二甲双胍缓释片：起始剂量500mg/day,最大剂量2000mg/day双胍类药物－总结•由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者•乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见•单独使用不会引起低血糖强力降糖胖者尤佳鹤立鸡群不增体重二甲双胍α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---不刺激内源性胰岛素分泌，单药治疗时不引起低血糖空肠回肠空肠回肠未服用拜唐苹服用拜唐苹碳水化合物吸收碳水化合物碳水化合物吸收十二指肠空肠回肠未服用拜唐苹服用拜唐苹α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理•提高体内胰岛素浓度No!•改善机体的胰岛素敏感性?YesorNo减轻葡萄糖毒性?GLP-1?•减轻胰岛β细胞的负荷Yes!葡萄糖吸收减慢*P0.01;†P0.019;‡P0.026Postprandialplasmaglucose(mg/dL)PlaceboAcarboseTime(min)Sulfonylurea4323602882161440306090120***Metformin†*‡Time(min)Insulin0306090120**Diet432360288216144***α-葡萄糖苷酶抑制剂的优点—良好的合作者(联合应用降低PPG50-80mg%)C80mg%60mg%70mg%50mg%α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点特别适有用于老年糖尿病者该人群低血糖后果严重!!是降糖治疗中的大忌!!是治疗中须重点关注的问题,使获良好的血糖控制大为受限FPG11.0mmol/L2型糖尿病老年人α-葡萄糖苷酶抑制剂(抗高血糖药而非降血糖药!)----FIRSTLINETHERAPY(Johnstonetal,1998)每餐碳水化合物60克25毫克已达最大降糖作用α-葡萄糖苷酶抑制剂的特点及优点主要降低餐后血糖用于轻中度高血糖者不发生低血糖!!!特别是可用于空腹血糖不高,仅餐后血糖高者Pre-DM,IGT(青老,胖瘦均宜)糖尿病极早期FPG105,PG2H220mg%α-葡萄糖苷酶抑制剂的弱点单用有中度降血糖作用降糖幅度比SU,MF,RS略逊一筹Cα-葡萄糖苷酶抑制剂的的弱点----不良反应胃肠道腹胀(80%),腹泻(27%),恶心(8%),呕吐(7%)(从小计量开始逐渐增量可减少(25mgl)可有