激素不同点

甲强龙®/美卓乐®：糖皮质激素的经典之选辉瑞－甲强龙•1855：ThomasAddison确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果•1935：普强公司推出第一个商品化的可适用的肾上腺皮质提取物•30年代晚期：普强公司分离出可的松•1953：普强公司向市场推出氢化可的松•1957：普强公司上市甲强龙及美卓乐•2003：辉瑞合并法玛西亚普强，甲强龙成为其明星产品肾上腺髓质肾上腺皮质球状带(盐皮质激素)肾上腺结构及分泌的激素大脑其他区域，如海马下丘脑(通过垂体门脉系统)(通过全身循环)血浆中游离可的松血浆中与蛋白结合可的松＝兴奋效应＝抑制效应（负反馈）肾上腺皮质垂体CRH=促肾上腺皮质激素释放激素ACTH=促肾上腺皮质激素H-P-A轴下丘脑－垂体－肾上腺轴肾上腺皮质激素的分泌H:Hypothalamus－下丘脑P:Pituitary－垂体A:Adrenalgland－肾上腺ACTH:促肾上腺皮质激素[ACTH]min[ACTH]max遵循一定的昼夜节律t½:5min血浆ACTH血浆肾上腺皮质激素正午0AM应激时其产生被加强分泌的调节-生物节律24-小时生物节律:高峰:8AM低谷:0AM正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性。主要是由ACTH的节律变化引起的。分泌的调节-ACTH的生物节律*G.Delespesse,Corticotherapy血浆17-羟类固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDayONperiod24HourDayOFFperiod糖皮质激素的这种昼夜分泌节律性，为临床的最佳用药方式（每日早晨用较大剂量）提供了理论依据。正常个体每天产生：25－30mg/天（在急性应激时，即刻释放250－300mg）过度产生：CUSHING综合症－高达400mg/天不足：ADDISON病－0.8mg/天分泌的调节-ACTH的分泌反馈机理肾上腺皮质垂体促皮质素氢化可的松(内源性)合成激素(外源性)萎缩糖皮质激素的药理作用•抗炎作用•免疫抑制作用•抑制脂质过氧化作用•增强对应激的抵抗力•血液和造血系统•中枢神经系统•骨骼肌•其他在创伤后数分钟后血管活性物质被激活小血管的扩张血流增加，毛细血管通透性增加，水肿白细胞在组织中迁移，分泌新的血管活性物质炎症反应的扩展损伤组胺细胞肥大细胞毛细血管白细胞毛细血管壁通透性升高毛细血管扩张白细胞边集白细胞渗出噬菌作用炎症反应磷脂花生四烯酸磷脂酶A2脂氧化酶环氧化酶白三烯前列腺素NSAID’sCOXICOXII保护性PG致炎症PG甲强龙糖皮质激素是最强的抗炎症药物•抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理•阻碍原始淋巴细胞的转化、破坏淋巴细胞•抑制淋巴因子所引起的炎症反应糖皮质激素的免疫抑制作用脂质过氧化(作用于CNS细胞)脂质双分子层膜蛋白胆固醇来自Hb的金属离子氧自由基细胞膜不可逆损伤糖皮质激素抑制脂质过氧化作用脂质双分子层胆固醇膜蛋白氧自由基插入细胞膜以及对抗自由基的保护作用即刻作用是必须的!!!甲强龙糖皮质激素抑制脂质过氧化作用糖皮质激素的作用机制•基因组效应•非基因组效应•不同剂量下的作用机制糖皮质激素的作用机制糖皮质激素脂溶性大，易透过细胞膜进入细胞。激素与胞质受体结合，形成复合物，再控制基因转录。称为基因组效应。通过该机制发挥作用，需要数小时到数天的时间。低剂量时主要是基因组效应。糖皮质激素也通过细胞膜上的受体和离子通道影响细胞的兴奋性，产生快速反应的非基因调节机制。称为非基因组效应。该机制产生效应仅需要数秒--数分钟时间。非基因组效应可以解释高剂量时（250mg)皮质激素的效应。作用机制-基因组效应•与胞浆受体结合，影响基因转录•任何治疗剂量都与基因组效应有关•在与胞浆受体结合后30分钟出现作用机制-非基因组效应•由生物膜介导•其效应在数秒或数分钟内出现•只有在浓度较高时产生分类剂量糖皮质激素受体占有率小剂量强的松：0.15mg/kg或7.5mg/日美卓乐：0.12mg/kg或6mg/日50%中剂量强的松：0.15~0.6mg/kg或7.5~30mg/日美卓乐：0.12~0.48mg/kg或6~24mg/日50~100%大剂量强的松：0.6~2mg/kg或30~100mg/日美卓乐：0.48~1.6mg/kg或24~80mg/日100%超大剂量强的松：2mg/kg或100mg/日美卓乐：01.6mg/kg或80mg/日100%冲击量甲强龙：15～30mg/kg或1000mg/日100%糖皮质激素的剂量范围.DavidCzocketal.ClinPharmacokinet2005:44(1):61-98糖皮质激素的主要临床用途•替代疗法•自身免疫性疾病和过敏性疾病•解除炎症症状及抑制瘢痕形成•急性严重感染•肾脏病•神经系统疾病•其他糖皮质激素的主要临床用途•替代疗法-治疗急性或慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病），脑垂体功能减退症和肾上腺次全切除术后的补充。•急性严重感染-在同时应用足量有效的抗生素控制感染的前提下，主要用于中毒性感染或伴有休克者，一般感染不用。•自身免疫性疾病和过敏性疾病:抑制免疫作用缓解症状-自身免疫性疾病：类风湿、全身性红斑狼疮、硬皮病、肾病综合征、自身免疫性贫血、风湿病、重症肌无力、皮肌炎、与自主免疫有关的慢性溃疡性结肠炎和慢性活动性肝炎等。-过敏性疾病-抑制异体皮肤或脏器移植后的排斥反应-支气管哮喘：吸入应用较多，效果较好糖皮质激素的主要临床用途•解除炎症症状及抑制瘢痕形成-早期应用糖皮质激素可防止或减轻脑膜、胸膜、腹膜、心包、关节以及眼部等重要器官的炎症损害；-炎症后期可抑制粘连、阻塞、改善瘢痕过度形成造成的功能障碍。糖皮质激素的主要临床用途•脑水肿-减轻或预防寄生虫或新生物所致脑水肿•急性脊髓损伤-损伤发生的8h内用静脉给予高剂量甲基强的松龙，可减轻神经功能损害，改善预后糖皮质激素的临床用途糖皮质激素的选择剂量治疗的疗程每天药物使用的时间及频率糖皮质激素临床用药的主要原则糖皮质激素隔日给药法Alternate-daytherapy(ADT)•适合与需要长期口服糖皮质激素的患者•减少GCS所带来的不良事件，如：HPA轴抑制,Coshingoid,激素撤药反应等•只有半衰期18-36H的GCS适合采用ADT•紧急治疗3Ls原则:不要太晚使用不要太低(剂量)不要太长(时限)•短期治疗炎症加重时–治疗时限(10天)：可以突然停药，不需减撤药–最佳使用剂量1mg/kg/d1天一次早晨时使用–如果治疗时间更长：则采用隔天疗法(ADT)，并逐渐减药–如果并发感染：可同时结合抗菌治疗/抗病毒治疗抗炎治疗糖皮质激素可分为：天然糖皮质激素合成糖皮质激素氢化可的松强的松强的松龙氟氢可的松去炎松地塞米松甲泼尼龙倍他米松糖皮质激素作用伴显著盐皮质激素样作用糖皮质激素作用极少盐皮质激素样作用血浆半衰期糖皮质激素浓度消除到原始浓度一半时所需要的时间生物半衰期疗效持续的时间，取决于其作用于机体的时间。这也或多或少的是对HPA轴的抑制时间药代动力学－半衰期糖皮质激素的药代动力学激素血浆半衰期(H)生物半衰期(H)短效(8-12H)可的松氢化可的松0.51.3-2.08-128-12中效(18-36H)强的松强的松龙去炎松甲泼尼龙1.01.9-3.53.3+1.3-3.118-3618-3618-3618-36长效(36-54)地塞米松倍他米松1.8-3.55.0+36-5436-54以抗炎和盐皮质激素样作用的不同糖皮质激素分为：糖皮质激素活性盐皮质激素样活性短效GCS可的松氢化可的松中效GCS强的松强的松龙去炎松甲强龙长效GCS地塞米松倍他米松相对强度不良反应及防治•三高：高血糖、高血压（水钠潴留）、高胃酸•三多：多毛、感染多（注意与白细胞增多鉴别）、多话•三少：肾上腺皮质功能不全、脱钙、蛋白合成少•停药后反跳现象•其他：儿童生长发育迟缓、影响疫苗接种效果、白内障、青光眼高血糖•能促进糖原异生，减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用，从而使血糖升高，因而得名糖皮质激素。同时，可使肝糖原、肌糖原合成增加。因此，应监测血糖变化。外周组织对葡萄糖的摄取和利用糖原异生血糖升高糖耐量降低水钠潴留和高血压•糖皮质激素可以使肾脏重吸收水钠增加，尿量减少，导致机体的水钠潴留。这在大剂量激素冲击治疗时，尤为明显。此时，适当使用利尿剂可使其减轻。胃粘膜损伤•刺激胃酸或胃蛋白酶的分泌，降低胃肠黏膜对胃酸的抵抗力，诱发或加重胃、十二指肠溃疡，甚至发生出血和穿孔。溃疡的特点是表浅、多发，易在幽门前窦部，症状少，呈隐匿性，出血或穿孔率较高。应注意查便潜血，必要时予胃粘膜保护剂及抑酸药物。感染•由于糖皮质激素抗炎、抗免疫。•由于糖皮质激素可以抑制发热等感染中毒症状，常常掩盖感染，使之不易被早期发现而延误治疗。•白细胞增多：主要是由于靠近血管内皮的中性粒细胞更多地进入循环中，一般对患者没有太大影响，但有时易掩盖感染引起的白细胞升高，耽误后者的诊断。精神症状•精神障碍或行为的改变，可能诱发精神病或癫痫。医源性肾上腺皮质功能不全–长期大剂量使用，由于反馈调节作用，引起下丘脑--垂体--肾上腺皮质功能不全，突然停药则出现恶心、呕吐、食欲不振、肌无力、低血糖、低血压、休克等。严重者可危及生命，因此停药时必须逐渐减量。停药后1年内遇到应激情况时，应及时给予足量糖皮质激素。满月脸、水牛背，多毛脸上长痤疮。医源性肾上腺皮质功能亢进症：低血钙维生素D3的转化小肠对钙的吸收肾小管对钙的再吸收尿钙排泄维生素D2必须转化为1,25-二羟维生D3才能促进肠对钙的吸收糖皮质激素糖皮质激素对钙的影响监测骨质疏松•2001年美国风湿病学会的糖皮质激素骨质疏松特别委员会建议:口服相当于≥7.5mg/d的强的松超过六月以上者，每6月应检查一次骨密度，检查的方法可以是：双能X线吸收法、CT或B超。股骨头坏死出现在系统性红斑狼疮使用大剂量糖皮质激素的患者中的几率更高，应注意在随访过程中寻问患者有无髋关节疼痛，可疑者应随时行CT或MRI检查。预防骨质疏松•在开始使用糖皮质激素的同时口服阿法骨化醇0.5g/d和碳酸钙750mg，每日3次。•双磷酸盐制剂：Pamidronate，Alendronate，Risedronate以及Clodronate使肝外组织蛋白质分解代谢加强，蛋白质合成抑制，血清中氨基酸含量和尿中氮排出增加，造成负氮平衡。大量长期应用会造成生长缓慢、肌病、创伤难愈、皮肤变薄等。蛋白质代谢异常不良反应及防治-影响因素–用量越大，疗程越久，副作用越大–每日分次用药副作用最明显，对HAP抑制作用最大–间歇疗法副作用稍减轻，对HAP仍有抑制，疗效也降低–隔日疗法副作用最轻，对HAP抑制不明显，疗效相仿不良反应及防治-禁忌症绝对禁忌症•已知对激素治疗有严重过敏反应•全身性真菌感染相对禁忌症需要特殊的医疗关注以及尽量短的治疗间期•儿童•糖尿病•不能控制的高血压•结核病•精神病史•眼部疱疹、带状疱疹HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F糖皮质激素的基本结构及变异甲基强的松龙甲强龙的抗炎活性是氢化可的松的5倍甲强龙与氢化可的松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氢化可的松提高抗炎活性减弱水钠潴留CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OOCCH2CH2COONa219CH3CH3琥珀酸钠HO1120O36191617OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松磷酸盐F电活性亲脂性对HPA轴抑制肌肉毒性甲强龙迅速穿透细胞膜；迅速到达靶器官甲强龙与地塞米松甲基强的松龙甲强龙与地塞米松HO1120O36191617OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松F氟基降低亲脂性亲脂性甲强龙亲脂性强，易穿透脂肪组织甲基强的松龙CH3H