HER2阳性新辅助化疗加用靶向治疗药物必要性

1从“pCR”看乳腺癌新辅助化疗加用靶向药物必要性史源2018.3.212目录•新辅助化疗是乳腺癌综合治疗的常用手段之一•病理完全缓解预测远期生存获益，可作为临床获益的替代指标•曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗的首选3新辅助治疗可带来多项临床获益，具有重要意义使肿瘤降期和降级，提高保乳手术成功率能检测化疗药物在体内的敏感性使术前可能存在的微转移灶获得早期治疗新辅助治疗使肿瘤降期和降级，提高手术R0切除率季加孚.胃癌新辅助化疗的现状与展望.临床肿瘤学论坛2012-06-184新辅助化疗方案的经典临床试验NSABPB-18EORTC10994/BIG1-100NSABPB-275病理完全缓解预测远期生存获益？是否可作为临床获益的替代指标？6新辅助乳腺癌协作研究(CTNeoBC)的荟萃分析结果纳入12项大型新辅助随机对照研究•明确长期预后关联的pCR定义•建立pCR与EFS、OS的关联•明确预后密切的分子分型•明确pCR率能否改善EFS、OSCortazarP,etal.2012SABCSAbstractS1-11.研究患者数GBG/AGO:76377NSABP:23171EORTC/BIG:11856ITA:21589总计119557CTNeoBC荟萃分析：pCR定义&EFS定义•pT0pN0–乳腺和腋窝淋巴结无浸润性肿瘤–无DCIS•pT0/TispN0–乳腺和腋窝淋巴结无浸润性肿瘤–可有DCIS•pT0/Tis–乳腺无浸润性肿瘤，可有DCIS–无论是否有淋巴结侵犯CortazarP,etal.2012SABCSAbstractS1-11.*局部区域或远处复发事件或全因死亡事件**局部区域或远处复发事件或全因死亡事件；或术前远处复发辅助全身治疗新辅助全身治疗手术随机DFS*EFS**随机手术pCR8CortazarP,etal.2012SABCSAbstractS1-11.pCR=ypT0/isypN0;*NominalP-value.1.00.80.60.40.20.00501001502001.00.80.60.40.20.0050100150200EFSOSpCR(n=2131)无pCR(n=9824)pCR(n=2131)无pCR(n=9824)HR=0.48;P*0.001HR=0.36;P*0.001时间(月)时间(月)CTNeoBC荟萃分析：pCR与EFS/OS正相关，可预测患者EFS/OS获益CTNeoBC荟萃分析：pCR患者vs.未pCR患者的EFS/OS显著改善pCR,病理完全缓解；EFS，无事件生存期；OS，总生存期9CTNeoBC荟萃分析：pCR定义与EFS/OSCortazarP,etal.2012SABCSAbstractS1-11.0501001502001.00.80.60.40.20.00501001502001.00.80.60.40.20.0时间(月)时间(月)ypT0ypN0(n=1554)：HR=0.44ypT0/isypN0(n=2131)：HR=0.48ypT0/is(n=2598)：HR=0.60ypT0ypN0(n=1554)：HR=0.36ypT0/isypN0(n=2131)：HR=0.36ypT0/is(n=2598)：HR=0.51EFSOSEFSOSypT0ypN0n(%)ypT0/isypN0n(%)ypT0/isn(%)pCR1554(13%)2131(18%)2599(22%)无pCR10401(87%)9824(82%)9356(78%)pCR=ypT0/isypN010CTNeoBC荟萃分析：不同肿瘤亚组中pCR与EFS有pCR(n)无pCR(n)HR*PHR+/HER2-27024910.490.0011或2级14818380.630.073级1025280.270.001HER2+58614030.390.001HR+2478390.580.001HR-3255100.250.001HER2+HR+,无T1285730.630.023HR+,有T1192660.530.028HR-,无T1423290.350.001HR-,有T1831810.150.001TNBC3897680.240.001T=曲妥珠单抗；*有pCRvs.无pCR；pCR=ypT0/isypN0;*NominalP-value.CortazarP,etal.2012SABCSAbstractS1-11.11CTNeoBC荟萃分析：小结•pCR与长期结果相关(EFS/OS)•与长期结果相关的最佳pCR定义：–ypT0ypN0或ypT0/isypN0•不同亚组pCR与长期结果的相关性不同：–侵袭性强的乳腺癌亚型的相关性较大HR+组织学3级、HER2阳性、三阴性–HER2+/HR-且曲妥珠单抗靶向治疗亚组的相关性最大CortazarP,etal.2012SABCSAbstractS1-11.*数据未在本幻灯片中显示12•新辅助治疗是早期乳腺癌的重要治疗手段之一•病理完全缓解预测远期生存获益，可作为临床获益的替代指标•赫赛汀联合化疗是HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗的首选13目录•靶向药物联合化疗是HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗的首选？1415——曲妥珠单抗在欧洲获批新辅助治疗适应症的研究NOAH研究16NOAH研究设计GianniL,etal.Lancet2010;375:377–84HER2阳性LABC或炎性乳腺癌患者(IHC3+和/或FISH+)n=118H+ATq3wx3H+Tq3wx4Hq4wx3+CMFq4wx3手术后放疗aHq3w持续至52周Tq3wx4CMFq4wx3手术后放疗an=117ATq3wx3ATq3wx3Tq3wx4CMFq4wx3手术后放疗an=99HER2阴性LABC患者(IHC0/1+)IHC,免疫组化FISH,荧光原位杂交LABC,局部晚期乳腺癌H,曲妥珠单抗(8mg/kg负荷剂量然后6mg/kg)AT,多柔比星(60mg/m2),紫杉醇(150mg/m2)q3w,每3周T,紫杉醇(175mg/m2)q4w,每4周CMF,环磷酰胺+甲氨蝶呤＋氟尿嘧啶a激素受体阳性患者接受他莫昔芬辅助治疗17研究终点•首要终点–EFS（无事件生存期）•次要终点–pCR率–总反应率–安全性和耐受性pCR,病理完全缓解GianniL,etal.Lancet2010;375:377–8418NOAH研究中位随访5.4年：赫赛汀联合化疗的新辅助治疗方案可使pCR提高约1倍pCR(ypT0/Tis)pCR(ypT0/TisypN0)01020304050接受H不接受HHER2阴性HER2阳性P=0.0007*P=0.37**43%22%16%pCR(%)01020304050接受H不接受HHER2阴性HER2阳性P=0.001*P=0.52**38%19%16%pCR(%)GianniL,etal.2013ASCOAbstract503.*P值：Hvs.无H；**P值：HER2+vs.HER2-19EFS(HER2+,ITT)0.00.20.40.60.81.001224364860EFS时间(月)不接受H组(n=118)接受H组(n=117)HR=0.6495%CI=0.44-0.93P=0.016GianniL,etal.2013ASCOAbstract503.NOAH研究中位随访5.4年：赫赛汀联合化疗的新辅助治疗方案降低复发/进展风险达36%20NOAH研究中位随访5.4年：赫赛汀联合化疗的新辅助治疗方案显著降低死亡风险达36%0.00.20.40.60.81.001224364860不接受H组(n=118)接受H组(n=117)HR=0.64;95%CI=0.44-0.93;P=0.016时间(月)OSGianniL,etal.2013ASCOAbstract503.OS(HER2+,ITT)210.00.20.40.60.81.001224364860不接受H组(n=90)接受H组(n=98)HR=0.58;95%CI=0.38-0.90;P=0.012时间(月)RFS对于接受手术患者的RFS(HER2+)：GianniL,etal.2013ASCOAbstract503.NOAH研究中位随访5.4年：赫赛汀联合化疗的新辅助治疗方案显著降低复发风险达42%22NOAH研究：结论•曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案可显著提高HER2阳性局部进展或炎性乳腺癌pCR率，并可转化为显著生存获益•该研究结果奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的地位23目录•新辅助治疗是早期乳腺癌的重要治疗手段之一•病理完全缓解能预测远期生存获益，可作为生存的替代终点•曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗的首选24小结•新辅助治疗是乳腺癌综合治疗的重要手段之一•pCR可以预测抗HER2靶向治疗的生存获益，pCR的预后价值因乳腺癌的分子亚型而异，HER2+/HR-且曲妥珠单抗靶向治疗亚组的相关性最大•赫赛汀联合化疗的新辅助治疗方案提高患者pCR约1倍，生存获益（DFS、OS、EFS、RFS）显著，安全性良好，是HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗的首选pCR,病理完全缓解DFS，无病生存期OS,总生存期EFS，无事件生存期RFS，无复发生存期25谢谢