5新药设计与开发的基本途径和方法1引言

第四章新药设计与开发的基本途径和方法内容引言Introduction先导化合物的发现Leaddiscovery先导化合物的优化LeadoptimizationIntroduction新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物设计DrugDesign概念及内容NewDrugs新药（newdrug）系指未曾在中国境内上市销售的药品。按定义来看,新药可以分为以下三种:1.中国未生产,国外也未生产的创新药物;2.中国未生产,国外虽然也未生产但已有文献报道过的药物;3.国外已有生产的以及由已生产过的原料药配伍的新药物的组合物,但未在国内上市销售过的.按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）新化学实体(newchemicalentities,NCE)在药物化学中，首次用作药物的新化学结构。候选物先导物化合物筛选I期试验II期试验III期试验化合物新药5～10亿美元，10～15年发现新药的漫漫长路…计划团队及策划化合物合成体外筛选发现动物试验候选物质剂型开发Ⅰ期临床试验Ⅱ期临床试验Ⅲ期临床试验注册登记上市•I期：临床药理学毒理学研究，在健康志愿者身上进行，主要解决药物的安全问题而非疗效。一般人数20－100，用药一个月，统计处理实验结果，决定取舍。•II期：疗效的初步临床研究，小规模的药物效果和安全性研究。主要用来确定给药剂量和给药方案。一般人数不少于100例典型患者。•III期：全面的疗效评价，最全面严格的新药临床科学研究，病例数较大（数百至数千），并与当前的标准疗法比较。•IV期：销售后的监测，新药上市以后不良反应调查和长期的病死率和死亡率的研究。临床试验新药研究的发现阶段创新思想新药设计化学合成（植物来源、抗生素…）工艺专利构效关系研究活性筛选药物靶点寻找生物信息学………………………发明阶段（先导化合物发现）获得自主知识产权（化合物专利）新药研究的开发阶段药效学试验用途专利药理学试验毒理学试验质量标准制定制剂研究处方专利稳定性研究………………………发展阶段批准与市场新药研发是一项系统工程，涉及多个学科分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学药物分析化学药理学毒理学药剂学制药工艺学新药研发特点1.投资高研发新药的费用极其昂贵。对每个新药而言，从发现到上市，估计的成本支出是5～10亿美元。R﹠D费用：5～10亿美元。医药企业比其它行业投入了更多的研发经费研发支出占销售额的比例通讯美国工业汽车电子研发型制药平均新药研发特点2.周期长新药的研发是一个漫长而艰巨的历程从发现一个潜在的新药到用于治疗病人往往要10-15年…如果最终能成功的话R﹠D时间：10年-15年新药研发特点3.风险高60年代：83.2个/年；70年代：62.6个/年；80年代：48.5个/年；90年代：40个/年。虽然新药R﹠D费用逐年增加，但是获准上市的新的一类新药（NCE）却逐年减少，因此平均每一个新药的成本亦大幅度增加。效能选择性溶解度生物利用度代谢蛋白结合力输送载体安全性新药研发特点4.利润高Glaxo公司的雷尼替丁：1989年销售额23亿美元，占当年世界药品市场销售额1.4%；1990年销售额28亿美元，占当年世界药品市场销售额1.5%。新药研发特点5.竞争激烈创新药的R﹠D由少数国家垄断：1983-1988上市的1039个新化学实体中，美国占28.3%，日本占15.8%，法国占6.6%,西德占12.7%，意大利占5.1%，瑞士占9.1%,英国占7.4%，比利时占3.6%，8个国家占总数的88.6%。Introduction新药研发R&DofNewDrugs新药新药研发过程新药研发涉及学科新药研发特点药物设计DrugDesign概念及内容药物作用的体内过程药物在体内发挥治疗作用的关键与其在作用部位的浓度和与生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力有关。药物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基本因素，一个是药物到达作用部位的浓度，以药物作用的动力学时相（pharmacokineticphase）来描述。另一个重要因素是药物与生物靶点的特异性结合，以药物作用的药效学时相（pharmcodynamicphase）来阐述。药物作用的体内过程1.动力学时相：对于一个药物来说，除了必须考虑它与生物靶点的相互作用之外，还要考虑它在体内的吸收、分布、代谢和消除（ADME）。药物的结构决定其物理化学性质，理化性质又决定其在体内的药物动力学过程。一个药物结构改变而引起疗效的差异，很可能与影响其体内动力学过程有关。药物口服给药胃肠道吸收血液代谢物分布代谢消除组织血浆蛋白排泄非肠道给药2．药效学时相：结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。药物受体药物受体复合物受体构象改变药理效应＋药物的理化性质对药效的影响主要讨论溶解度、分配系数和解离度对药物的吸收、转运进而对药效的影响。一、溶解度、分配系数对药效的影响水是生物体的基本溶剂，体液、血液和细胞浆的主要组分是水。药物要扩散转运至血液或体液，必需有一定的水溶性。而在转运的时候，药物必需跨越生物膜。药物的理化性质对药效的影响过大或过小的水溶性或脂溶性都不利于药物有效地发挥作用。以脂水分配系数表征药物极性的大小。极性基团的引入可以增大药物的极性。药物的理化性质对药效的影响药物的理化性质对药效的影响1.脂水分配系数定义脂水分配系数P是药物在非水相中的平衡浓度C0和水相中的中性形式平衡浓度CW之比值。2.脂水分配系数表示方法P值LgP（因P数值较大）3.数学表达式为：WCCP04.意义P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的改变对脂水分配系数发生显著的影响；不同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。－溶于水在体液中转运－溶于脂透过细胞膜药物的理化性质对药效的影响二、解离度对药效的影响药物以分子的形式通过生物膜，以离子的形式更易发挥作用，应有适当的解离度。1．酸性药物：随介质pH增大，解离度增大，体内吸收率降低。2．碱性药物：随介质pH增大，解离度减小，体内吸收率升高。药物的理化性质对药效的影响药物化学结构对药效的影响一、基本结构对药效的影响1、定义在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分，称为基本结构。2、举例：如局部麻醉药的基本结构为，磺胺类药物的基本结构为，拟肾上腺素类药物的基本结构为：NCCR1SO2NHR2NHNn(CH2)XOCArABC药物化学结构对药效的影响一、基本结构对药效的影响3、应用基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。4、特点基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。二、官能团对药效的影响1．烃基2．卤素3．羟基和巯基4．醚和硫醚键5．磺酸、羧酸、酯6．酰胺7．胺类药物化学结构对药效的影响三、立体结构对药效的影响由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。在药物与受体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子或基团间的距离对于相互的引力有重要的影响。药物中官能团间的距离，手征性中心及取代基空间排列的改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合，进而影响药效。药物化学结构对药效的影响药物化学结构对药效的影响由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立体异构，即几何异构和光学异构对药效有较大的影响。几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异，如顺、反式已烯雌酚的例子。OHOHOHOH1.45nm1.45nm0.72nmOHOHZ-己烯雌酚E-己烯雌酚雌二醇药物化学结构对药效的影响光学异构分子中存在手性中心，两个对映体除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质。但其生理活性则有不同的情况。有些药物光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍。药物化学结构对药效的影响药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受体结合，如图12-8中D-（-）肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：1）氨基；2）苯环及其二个酚羟基；3）侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。阴离子部位受体平面区阴离子部位受体未接触部位平面区CNHHOHOHHOHCNHHOHOHOHH药物化学结构对药效的影响有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，如扎考必利（Zacopride）是通过拮抗5-HT3受体而起作用，为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明，（R）-异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而（S）-异构体则为5-HT3受体的激动剂。ClH2NONHONNNSHOOO(R)-Zacopride(S)-(-)-Etozoline药物化学结构对药效的影响除了药物受体对药物的光学活性有选择性外，由于生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过与结合的情况，可导致药效上的差别。胃肠道对D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗坏血酸等有立体选择性，可优先吸收，主动转运。在药物代谢过程中代谢酶对药物的立体选择性也可导致代谢差异，代谢酶多为光学活性的大分子。可导致代谢速率和药效、毒性的差异。DrugDesign药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、质量可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定药物设计是实现新药创制的主要途径和手段通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。DrugDesign药物设计四个阶段生物靶点的选择检测系统的确定先导化合物的发现先导化合物的优化当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以靶点的选择是新药的起点。但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得十分重要。检测系统就是建立生物模型，在体内或体外，定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的作用方式和程度，并与临床的病理过程相关。以上两个方面是药理学为药物设计所作的必需准备。剩下的两个环节，则是药物化学的主要任务。先导化合物Leadcompound先导化合物是指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。它可能因为活性太小，选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发；但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或修饰，得到符合治疗要求的新药。先导化合物的发现（LeadDiscovery）–为寻求新的先导化合物–类型衍化先导化合物优化（LeadOptimization）–寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物–系列设计LeadDiscoveryLeaddiscoveryisthetermappliedtostrategiesdevelopedtoidentifycompoundswhichpossessadesiredbutnon-optimizedbiologicalactivity.LeadOptimizationLeadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.先导化合物发现与优化的相互关系先导化合物的发现–为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型