参考指南,个体化

参考指南，个体化处理病人，使患者更大获益河北唐山李庆林一心血管疾病治疗：从经验医学到循证医学20世纪中后期大约20年的时间，心血管疾病的治疗主要遵循经验医学模式。60-70年代，北大医院心内科的诊疗常规中有“心痛定”可减轻心脏压力负荷，并推荐用于心力衰竭的治疗。含服心痛定快速降血压也经常用于医疗实践。1985-2005年的20年时间，心血管医学临床用药方面最大的变化是从经验医学向循证医学的模式改变。一心血管疾病治疗：从经验医学到循证医学心律失常抑制试验CAST结论：持续使用抗心律失常药物患者的总死亡率和心律失常所致死亡均明显高于安慰剂组一心血管疾病治疗：从经验医学到循证医学CAST从根本上挑战了积极使用抗心律失常药物治疗室性期前收缩或非持续性室性心动过速的传统经验医学实践。一心血管疾病治疗：从经验医学到循证医学20世纪60-70年代，经静脉使用利多卡因是在急性心肌梗死早期预防室性心律失常的常规，但在与安慰剂对照的临床试验中显示，这种医疗实践无效而有害。一心血管疾病治疗：从经验医学到循证医学同一时期我国的多本教科书与学术著作都讲过，洋地黄药物和非二氢吡啶类钙拮抗剂维拉帕米可用于阵发性房颤的复律治疗，而随机的安慰剂对照研究表明无论复律的成功率，还是从给药到恢复为窦律的时间，治疗组与安慰剂对照组之间，没有差异。一心血管疾病治疗：从经验医学到循证医学经过临床试验的验证，人们寄予希望极大的用于治疗心力衰竭的非洋地黄类正性肌力药物被证实对死亡率无益，而经过25年的漫长验证，β阻滞剂终于从对慢性心衰的禁忌症转变为适应症。现在，该类药物甚至有试验在用于急性心力衰竭的临床实践。一心血管疾病治疗：从经验医学到循证医学但是，需要强调循证医学并不排斥临床经验，临床试验和指南的原则是针对一类患者的一般原则，而临床医生面临的每一个患者都不尽相同，在临床上治疗每一个患者如何用药都必须个体化。一心血管疾病治疗：从经验医学到循证医学每一项临床试验都有特定的入选标准和诸多明确的除外标准，往往不包括老年患者，肾功能不全的患者，很少包括儿童患者，并且目前国际上大部分试验对象为白人，很少有亚裔或华裔。一心血管疾病治疗：从经验医学到循证医学这些试验结果以及据此制定的指南在推广时，其适用范围应慎重。临床上存在的问题极多，临床试验耗时耗资，不可能在短期内一一回答，大量的临床问题处于”灰区“，仍主要依靠医生的经验和根据已有研究的专家共识。二循证心血管医学的重大进展1.降血压药物降压药物都可有效减少脑卒中和一定程度上减少冠心病死亡和非致命性心肌梗死，减少心力衰竭。改善预后获益主要归因于血压的下降，降压以外的有益作用至今缺乏直接的临床试验证据。二循证心血管医学的重大进展2005年公布的盎格鲁-斯堪的纳维亚预后研究（ASCOT）结果表明，在未患冠心病，除高血压外有其他三个或更多危险因素的高血压患者，与以传统降压药物β阻滞剂，必要时联合噻嗪类利尿剂苄氟噻嗪的方案对比，使用长效钙拮抗剂氨氯地平，必要时联合使用ACEI培多普利的方案能显著降低总死亡率、心血管死亡率、脑卒中和总冠心病事件。二循证心血管医学的重大进展2.他汀降胆固醇预防冠心病1994年斯堪的纳维亚辛伐他汀存活率研究（4S）首次显示在患有冠心病患者的二级预防中，辛伐他汀显著优于安慰剂，减少总死亡率，减少非致命性心肌梗死，减少对血管重建的需要，未增加非心血管死亡。4S揭开了他汀革命的序幕。二循证心血管医学的重大进展随后的试验，西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS），空军德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究（AFCAPS），胆固醇和复发事件（CARE）研究，普伐他汀长期干预缺血性心脏病研究（LIPID）的证据是世界上影响力最大和最权威的血脂异常干预指南—美国成人胆固醇教育计划修订后的第三个版本（ATP3）指南的依据。二循证心血管医学的重大进展五项试验一致表明，在已患有冠心病，无论有无基线血胆固醇水平明显升高，或尚未患冠心病的心血管病高危人群，使用他汀的常用剂量，可使初发或复发的心肌梗死都减少30%-40%。二循证心血管医学的重大进展强化降胆固醇减少心肌缺血（MIRACAL）试验和普伐他汀或阿托伐他汀评价和感染治疗（PROVEIT）试验的结果表明，这些患者发病后及早使用他汀，早期明显获益，并且强化降脂用药安全，为急性冠脉综合症早期强化降脂提供了依据针对稳定型冠心病的TNT研究和IDEAL研究，一致支持了强化降脂优于常规他汀剂量的干预。二循证心血管医学的重大进展（MIRACAL）试验和普伐他汀或阿托伐他汀评价和感染治疗（PROVEIT）试验，TNT研究和IDEAL研究表明，高危患者强化降脂的时代已经到来。二循证心血管医学的重大进展3.血栓栓塞的防治在不稳定性心绞痛氯比格雷预防缺血事件（CURE）研究表明，对无ST段抬高的急性冠脉综合症，无论高、中、低危，无论是否需要PCI干预，都应在使用阿司匹林的基础上联合使用血小板ADP受体拮抗剂氯比格雷。二循证心血管医学的重大进展接受PCI支架植入的患者，无论是急性冠脉综合症，还是稳定型心绞痛都需联合使用阿司匹林和氯比格雷。对于介入治疗的高危患者，除阿司匹林和氯比格雷外，还需短期联合使用经静脉的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。二循证心血管医学的重大进展经过10年左右的循证探索，在无ST段抬高的急性冠脉综合症早期，经皮下注射低分子肝素（根据体重计算剂量，不监测）和传统经静脉使用普通肝素（监测APTT）至少等效，甚至前者效果更好。对于这一类患者，低分子肝素基本取代普通肝素，成为指南明确推荐使用的药物。二循证心血管医学的重大进展心房颤动的栓塞预防，2007年以前是华法林时代，目前处于过渡时代。我国十五期间完成的试验表明，在非瓣膜病的房颤，INR2.0-3.0适用于中国患者。华法林的固有缺陷是抗凝应用率不足的主要原因。众所周知，服用华法林需要频繁抽血监测INR，与食物和药物的相互作用十分广泛、个体差异性大、起效慢，这些缺点为患者服药带来了很大不便，也为医生造成了安全用药的顾虑。因此，多年来一直在寻求安全性和有效性和华法林相当、而便利性过之的新型抗凝药物。二循证心血管医学的重大进展近两年来，达比加群、阿哌沙班和利伐沙班等Ⅲ期临床试验先后发布，结果令人鼓舞。尤其是2011年AVERROES、ARISTOTLE和ROCKETAF等研究接连发表于新英格兰杂志，反响极大，成为心脏病领域中的亮点。二循证心血管医学的重大进展4.拮抗神经内分泌系统的激活大量临床试验证实，拮抗交感神经和RAAS系统的过度激活，能够延缓心血管疾病进展和改善患者的预后。经过25年的探索，B阻滞剂从慢性心衰的禁忌症转为适应症。重度心衰患者在使用β阻滞剂、ACEI或ARB的基础上，联合使用醛固酮拮抗剂可进一步改善预后，使总死亡率下降30%。选择性醛固酮拮抗剂的不良反应小于螺内酯，并在心肌梗死后有左室收缩功能不良的患者中，获得了改善预后的初步证据。二循证心血管医学的重大进展5.氯比格雷与质子泵抑制剂2007年和2008年ESC和ACC\AHA发布的NSTE-ACS以及STE-ACS以及PCI指南中都强调了抗血小板治疗的重要性，推荐：所有患者尽早应用双联药物氯比格雷负荷量+维持量和长期应用等抗血小板治疗的建议。二循证心血管医学的重大进展2008年10月AHA的专家共识，建议对抗血小板治疗的患者，PPI应当作为防止消化性溃疡和出血的主要药物。JAmCollCardiol及Circulation.2008年10月3日在线版二循证心血管医学的重大进展《新英格兰医学杂志》的一项前瞻性双盲随机对照研究（ChanF.K.L,etal.NEnglMed，2005,20；238）比较了由于服用小剂量阿司匹林发生上消化道事件且溃疡愈合及HP根除的患者继续服用阿司匹林联合埃索美拉唑（PPI）与改用氯比格雷代替阿司匹林两组的差异，结果表明，在为期十二个月的研究中，氯比格雷组反复发生上消化道出血的比例显著高于阿司匹林联合埃索美拉唑组。二循证心血管医学的重大进展2009年ESC大会公布的最新研究结果似乎可以使关于质子泵抑制剂（PPI）与氯比格雷或其他噻氯吡啶类药物联合应用安全性问题的争论告一段落。来自波士顿的ODonoghue教授公布的数据显示，PPI并未影响抗血小板药物氯比格雷或普拉格雷的临床获益，研究结果显示在接受氯比格雷治疗时可以联用PPI。二循证心血管医学的重大进展6.房颤的心室率控制2006年AHA/ACC/ESC指南，主要参照AFFIRM研究的结果，强调严格的心室率控制，即静息时心室率控制在60-80次/分，中重度活动时90-115次/分。但事实上，这个数据很大程度上是对房颤短期血流动力学改善的观察上得出的，并没有一个和严格的方法来评价这个数值的可靠性。在AFFIRM和RACE研究中，心室率控制的目标分别为80次/分和100次/分。但在两项研究的比较中发现，在心率得到控制的患者中，其复合终点事件发生率并没有差异。二循证心血管医学的重大进展RACEⅡ研究结果的公布，再次颠覆了我们对房颤心室率控制的传统理念，并再次引发对心室率控制的“宽松”还是“严格”的新争议。据此，ESC2010指南建议开始使用心室率控制策略时，建议在AF初始治疗时，进行宽松的心率控制（Ⅱa类推荐，证据水平B）；如果采取了宽松的心率控制，但患者仍有心悸等房颤症状，则应进一步降低目标心率，降低的程度以患者自觉症状缓解或可耐受为准。同时新指南强调，对合并心力衰竭或心动过速型心肌病的患者，仍要实施严格的心率控制治疗，即静息心率小于90次/分，轻中度活动时小于110次/分。对于严格控制心率达标的患者，出于安全性考虑，推荐24小时动态心电图评价安全性，如是否有长间歇或心动过缓（Ⅱa类推荐，证据水平B）。二循证心血管医学的重大进展指南中详细阐述了房颤急性期处理和之后的长期控制。在急性期，患者的心室率需要控制在80-100次/分,病情比较稳定的患者可以口服β阻滞剂或CCB，而对于病情严重的患者，则需要静脉应用维拉帕米或美托洛尔来延缓房室结的传导。如果患者出现严重的左室功能降低，则可以应用胺碘酮来控制心率。对房颤患者的长期的心室率控制可以通过延长心室充盈时间和避免快速性心律失常来缓解症状，改善血流动力学。二循证心血管医学的重大进展同时，2011美国心脏病学会基金会/美国心脏协会/美国心律学会（ACCF/AHA/HRS）指南也进行了相应的修订，虽然长时间未控制的心动过速可致心室功能降低，但对于左室功能稳定（LVEF40%）的持续性房颤不伴或伴有与心律失常有关的轻微症状，严格控制心室率（静息心室率80次/分,中等程度的运动110次/分）与宽松控制心室率控制（静息心室率110次/分）相比并无收益。二循证心血管医学的重大进展不过，指南中强调，由于试验样本数量的限制，并不能就此下结论说哪种治疗方式疗效更佳。在临床实践中，由于执行宽松的心率控制标准具有减少患者就诊次数和检查次数等优势，因此，对于房颤患者，更推荐采用宽松的心室率控制标准。三如何用循证医学的原则指导临床实践1.临床试验的结果是针对特定的患者群，有明确的入选标准和排除标准，不能将其结果不加限制的推广到其他患者。三如何用循证医学的原则指导临床实践2.每一个临床试验所选的研究药物大多仅为一类药物中的一个，因此研究的结果到底是具体药物的作用，还是一类药的作用，是人们经常关注和讨论的问题。如在预防心脏性猝死方面，仅有脂溶性B阻滞剂有临床试验证据，在治疗稳定的慢性心衰方面，仅有比索洛尔、美托洛尔（缓释片）、和卡维地洛有降低患者的总死亡率、改善预后的试验证据。三如何用循证医学的原则指导临床实践3.有效药物的有效剂量循证医学模式强调预防和改善预后，评价药物疗效不是针对患者的直观症状（如心绞痛）或替代终点（如血压、血脂、血糖、心电图显示的期前收缩或心房颤动等）。不但要再临床实践中选用有试验证据，指南上明确推荐的药物，也要注意有证据药物的有效剂量（如阿司匹林之于冠心病、阿司匹林之于ACS、B阻滞剂和ACEI之于心衰等）。三如何用循证医学的原则指导临床实践4