2014年中国帕金森病治疗指南(第三版)

2014中国帕金森病治疗指南（第三版）中华医学会神经病学会帕金森病及运动障碍学组陈生弟上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科帕金森病(Parkinson’sDisease)是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变，震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状的临床表现为显著特征。我国65岁以上人群总体患病率为1.7%，并随年龄增长而升高，给家庭和社会带来了沉重的负担。近些年来，无论是对帕金森病发病机制的认识以及对早期诊断生物学标志物的发现，还是对其治疗方法和手段的探索，都有了显著的进步。国外尤其是欧美国家的帕金森病治疗指南给予了我们很好的启示和帮助。中国PD指南背景中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组在2006年和2009年分别制定第一、二版帕金森病治疗指南，对规范和优化我国帕金森病的治疗行为和提高治疗效果均起到了重要作用。近5年来，国内外在该治疗领域有了一些治疗理念的更新和治疗方法的进步。为更好地适应其发展及更好地指导临床实践，学组现对中国帕金森病治疗指南第二版进行必要的修改和更新。目录治疗原则药物治疗手术治疗心理疏导心理疏导一、综合治疗每一例PD患者都可以先后或同时表现出运动症状和非运动症状，但在整个病程中都会伴有这两类症状，有时会产生多种非运动症状。不仅运动症状影响了患者的工作和日常生活能力，非运动症状也明显干扰了患者的生活质量。因此，我们应该对帕金森病的这两类症状全面综合治疗。药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等药物治疗为首选，且整个治疗过程中主要治疗手段，手术治疗则是药物治疗的一种有效补充。目前应用的治疗手段，无论是药物或手术治疗，只能改善患者的症状，并不能阻止病情的发展，更无法治愈；因此，治疗不仅要立足当前，并且需要长期管理，以达到长期获益。二、用药原则有效改善症状、提高工作能力生活质量为目标。早期诊断、早期治疗，不仅可以更好地改善症状，而且可能会达到延缓疾病进展的效果。坚持“剂量滴定”以避免产生药物的急性副作用，力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则，避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率。进行抗帕金森病药物治疗时，特别是使用左旋多巴时不能突然停药，以免发生撤药恶性综合征。二、用药原则治疗应遵循循证医学的证据，也应强调个体化特点不同患者的用药选择需综合考虑疾病特点（是以震颤为主，还是以强直少动为主）和疾病严重程度、有无认知障碍、发病年龄、就业状况、有无共病、药物可能的副作用、患者的意愿、经济承受能力等因素尽量避免、推迟或减少药物不良反应和运动并发症目录治疗原则药物治疗手术治疗心理疏导照料护理PD病程分期-Hoehn-Yahr根据临床症状严重度的不同，可以将帕金森病的病程分为早期和中晚期，即将Hoehn-Yahr1~2.5级定义为早期，Hoehn-Yahr3~5级定义为中晚期。0级:无疾病体征1级:单侧肢体症状1.5级:单侧肢体＋躯干症状2级:双侧肢体症状，无平衡障碍2.5级:轻度双侧肢体症状，后拉试验可恢复3级:轻至中度双侧肢体症状，平衡障碍，保留独立能力4级:严重障碍，在无协助的情况下仍能行走或站立5级:病人限制在轮椅或床上，需人照料早期中晚期一、早期PD的治疗疾病一旦发生将随着时间的推移而渐进性加重，有证据提示在疾病早期阶段病程进展较后期阶段要快。因此，一旦早期诊断，即应尽早开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机，对今后帕金森病的整个治疗成败起关键性作用。早期治疗可以分为非药物治疗（包括认识和了解疾病、补充营养、加强锻炼、坚定战胜疾病的信心及社会和家人对患者的理解、关心与支持）和药物治疗一、早期PD治疗一般疾病初期多予单药治疗，但也可采用优化的小剂量多种药物（体现多靶点）的联合应用，目标疗效最佳、维持时间更长而运动并发症发生率最低。药物治疗包括疾病修饰治疗药物和症状性治疗药物疾病修饰治疗药物除了可能的疾病修饰作用外，也具有改善症状的作用；症状性治疗药物除了能够明显改善疾病症状外，部分也兼有一定的疾病修饰作用。一、早期PD治疗疾病修饰治疗的目的是延缓疾病的进展。目前，临床上可能有疾病修饰作用药物包括单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂和多巴胺受体(DR)激动剂等。MAO-B抑制剂中的司来吉兰+维生素E(DATATOP)和雷沙吉兰(ADAGIO)临床试验可能具有延缓疾病进展的作用；DR激动剂中的普拉克索CALM-PD研究和罗匹尼罗REAL-PET研究提示其可能具有疾病修饰的作用大剂量(1200mg/d)辅酶Q10的临床试验也提示其可能具有疾病修饰的作用(一)首选药物原则1.早发型患者不伴有智能减退首选药物并非按照以上顺序，需根据不同患者的具体情况而选择不同方案。①非麦角类DR激动剂/②MAO-B抑制剂/③金刚烷胺/④复方左旋多巴/⑤复方左旋多巴＋COMT抑制剂遵照美国、欧洲治疗指南首选①、②或⑤；经济原因：首选③金刚烷胺；特殊工作之需，要求显著控制症状或伴认知功能减退：可首选④;⑤;也可在小剂量①/②/③+④；对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下，可选用抗胆碱能药：如苯海索；(一)首选药物原则2.晚发型或有伴智能减退型患者一般首选复方左旋多巴治疗；随着症状的加重，疗效减退时可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂。尽量不应用抗胆碱能药物(苯海索)，尤其针对老年男性患者，其副作用较多；(一)首选药物原则(二)治疗药物-抗胆碱能药目前国内主要应用苯海索(1-2mg,TID)主要适用伴有震颤患者，而对无震颤患者不推荐应用。对60岁的患者，要告知长期应用本类药物可能会导致其认知功能下降(定期复查认知功能)，一旦发现患者的认知功能下降应立即停用；对≥60岁的患者最好不应用抗胆碱能药。狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。(二)治疗药物-金刚烷胺国内剂量为50-100mg，2-3次/d，末次应在4pm前服用对少动、强直、震颤均有改善作用，并且对改善异动症有帮助(C级证据)。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。(二)治疗药物-复方左旋多巴复方左旋多巴（苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴）初始用量为62.5-125mg，2-3次/d，根据病情而逐渐增加剂量至疗效满意和不出现副作用的适宜剂量维持，餐前1h或餐后1.5h服药。以往多主张尽可能推迟应用，因为早期应用会诱发异动症；现有证据提示早期小剂量(≤400mg/d)并不增加异动症的发生。常释剂起效快；控释剂维持时间相对长，但起效慢、生物利用度低，2种不同剂型转换需注意。活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用。(二)治疗药物-DR激动剂目前非麦角类DR激动剂为首选药物，尤其适用于早发型PD患者的病程初期。因为，这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲”样刺激，从而预防或减少运动并发症发生。从小剂量开始，逐渐增加剂量至满意疗效而不出现副作用为止。DR激动剂的副作用与复方左旋多巴相似，不同之处是它的症状波动和异动症较左旋多巴低，而体位性低血压、脚踝水肿和精神异常（幻觉、食欲亢进、性欲亢进等）的发生率较左旋多巴高。(二)治疗药物-DR激动剂麦角类包括溴隐亭/培高利特/二氢麦角隐亭/卡麦角林/麦角乙脲：可导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，目前已经停用。非麦角类包括普拉克索/罗匹尼罗/吡贝地尔/罗替戈汀/和阿朴吗啡。目前国内上市多年的非麦角类DR激动剂：吡贝地尔缓释剂：初始剂量50mg,QD；易产生副反应者可改25mg,BID；第2周增至50mg,BID，有效剂量为50mg,TID；最大剂量250mg/d(二)治疗药物-DR激动剂普拉克索常释剂：初始剂量为0.125mg,TID;个别易产生副反应患者则为1-2次/d;每周增加0.125mg,TID，一般有效剂量为0.5-0.75mg,TID，最大剂量不超过4.5mg/d；普拉克索缓释剂：每日剂量与常释剂相同，为每日1次服用即将上市的非麦角类DR激动剂：罗匹尼罗：初始剂量为0.25mg,TID，每周增加0.75mg至每日3mg，一般有效剂量为每日3-9mg,TID，最大剂量不超过24mg/d罗替戈汀：初始剂量为2mg,QD，每周增加2mg,一般有效剂量早期患者为每日6-8mg,中晚期患者为8~16mg。剂量转换：吡贝地尔:普拉克索:罗匹尼罗:溴隐亭:α-二氢麦角隐亭=100:1:5:10:60，因个体差异仅作为参考。(二)治疗药物-MAO-B抑制剂司来吉兰(常释剂和口崩剂)和雷沙吉兰司来吉兰常释剂：2.5-5.0mg,BID，在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上应用，以免引起失眠，或与维生素E2000U合用(DATATOP方案)；口崩剂吸收、作用、安全性均好于常释剂，剂量1.25-2.5mg/d；雷沙吉兰：1mg,QD,早晨服用；胃溃疡者慎用，禁与5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）合用；(二)治疗药物-COMT抑制剂PD早期首选复方左旋多巴+COMT抑制剂如恩他卡朋双多巴片(为恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴复合制剂，按左旋多巴剂量不同分成4种机型)治疗，不仅可以改善患者症状，且有可能预防或延迟运动并发症的发生；PD中晚期复方左旋多巴疗效减退时可添加恩托卡朋或托卡朋治疗而达到进一步改善症状的作用；恩托卡朋用量为100~200mg/次，服用次数与复方左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巴次数较多，也可少于复方左旋多巴次数，需与复方左旋多巴同服，单用无效。药物副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变黄等。托卡朋可能会导致肝功能损害，需严密监测肝功能，尤其在用药之后的前3个月。(二)治疗药物-COMT抑制剂恩托卡朋：用量100-200mg/次，服用次数与复方左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巴次数较多，也可少于复方左旋多巴次数，需与复方左旋多巴同服，单用无效。托卡朋：100mg/次,TID，第一剂与复方左旋多巴同服，此后间隔6h服用，可以单用，最大剂量600mg/d；托卡朋可能会导致肝功能损害，需严密监测肝功能，尤其在用药之后的前3个月二、中晚期PD治疗中晚期PD，尤其是晚期PD临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展，也有药物副作用或运动并发症的因素。对中晚期PD的治疗，一方面要继续力求改善患者的运动症状；另一方面要妥善处理一些运动并发症和非运动症状。(一)运动并发症的治疗运动并发症（症状波动和异动症）是PD中晚期常见的症状，调整药物种类、剂量及服药次数可以改善症状，手术治疗如脑深部电刺激术(DBS)亦有疗效。症状波动包括剂末恶化、开关现象；异动症又称为运动障碍，包括剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍；(一)运动并发症的治疗(一)运动并发症的治疗运动并发症-剂末恶化不增加复方左旋多巴每日总剂量，而适当增加服药次数，减少每次服药剂量(以仍能有效改善运动症状为前提)，或适当增加每日总剂量(原有剂量不大的情况下)，每次服药剂量不变，而增加服药次数；由常释剂换用控释剂以延长左旋多巴作用时间，更适宜在早期出现剂末恶化，尤其发生在夜间时为较佳选择，剂量需增加20-30%（美国指南认为不能缩短“关”期，为C级证据，而英国NICE指南推荐可在晚期患者中应用，但不作为首选，为B级证据）；避免蛋白饮食影响左旋多巴吸收及通过血脑屏障(宜在餐前1h或餐后1.5h服药)；调整蛋白饮食可能有效；(一)运动并发症的治疗运动并发症-剂末恶化加用长半衰期DR激动剂，其中普拉克索、罗匹尼罗(B级)；若已用DR激动剂而疗效减退可尝试换用另一DR激动剂；加用对纹状体产生持续性DA能刺激的COMT抑制剂(恩托卡朋为A级证据，托卡朋为B级证据)加用MAO-B抑制剂(雷沙吉兰为A级证据/司来吉兰为Ｃ级证据)手术治