6拟胆碱药

LOGO第六章拟胆碱药是一类作用与乙酰胆碱相似的药物胆碱受体激动药拟胆碱药抗胆碱酯酶药（CholinergicDrugs）拟胆碱药拟胆碱药M、N-R激动药AchM-R激动药毛果芸香碱N-R激动药烟碱易逆性新斯的明难逆性有机磷类直接作用（受体）间接作用（抑制AchE）拟胆碱药（cholinomimeticdrugs）是一类作用与乙酰胆碱相似的药物分类拟胆碱药M胆碱受体激动剂N胆碱受体激动剂结构改造OOCH3N+(CH3)3①作用复杂②作为药理学研究工具毛果芸香碱烟碱（尼古丁）一、M、N胆碱受体激动药--ACh胆碱受体激动药PilocarpineNitrateOC2H5CH2ONNCH3.HNO3又名匹鲁卡品胆碱受体激动药硝酸毛果芸香碱易水解或易氧化的药物往往都有一个相对稳定的pH值,但制备制剂时,还需考虑与生理pH值的差别而引起对机体的影响,如产生刺激性。综合化学稳定性、生理条件和药效等各方面因素,配制硝酸毛果芸香碱滴眼剂时,其pH值应调节为多少？为什么？单从水解因素考虑，本品其最稳定pH为4.0；但综合对眼的刺激性和疗效（游离本品才易透过组织起作用）考虑，其pH应略提高，常用磷酸缓冲液调节至最适宜pH6.0。课堂活动胆碱受体激动药缩瞳眼睛降低眼压调节痉挛【药理作用】括约肌（胆碱能神经支配）收缩（瞳孔缩小）。瞳孔括约肌M受体激动药和M受体阻断药对眼的作用M受体激动药和M受体阻断药对眼的作用由睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生的房水经瞳孔流入眼前房，经前房角间隙、小梁网流入巩膜静脉窦，最后进入血液循环。房水不断循环维持一定的眼内压。若房水回流不畅，则可致眼内压升高M受体激动药和M受体阻断药对眼的作用调节痉挛睫状肌M受体兴奋睫状肌收缩睫状肌向眼中心部方向拉紧悬韧带松弛晶状体变凸屈光度增大视近物清楚、远物模糊（眼处于近视状态）的作用胆碱受体激动药1.治疗青光眼：毛果芸香碱是治疗青光眼首选药物2.治疗虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3.解救阿托品类药物中毒【临床应用】1.吸收后主要为M样症状2.应用注意:滴眼时压住内眦，防止吸收中毒。【不良反应】胆碱受体激动药病理性高眼压合并视功能障碍即称为青光眼。一般将青光眼分为闭角型和开角型两种。闭角型青光眼由于虹膜根部组织堵塞前房角入口，使房水回流受阻，眼内压升高。开角型青光眼主要是小梁网和巩膜静脉窦变性或硬化，阻碍房水循环，使眼内压升高。知识链接——青光眼急性闭角型青光眼的治疗药物主要为缩瞳剂（毛果芸香碱）、碳酸酐酶抑制剂（布林佐胺）和高渗透剂（甘露醇）。原发性开角型青光眼首选药物治疗，如倍他洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、噻马洛尔、地匹福林、拉坦前列腺素等。.滴眼液：1%、2%；片剂：每片5mg。注射液：每只10mg(ml).胆碱受体激动药【制剂及规格】胆碱酯酶的生理作用：ACh胆碱+复合物AChE乙酰化的胆碱酯酶(二)抗AChE药的药理作用药物+AChE复合物（AChE失活）ACh堆积与受体结合(M样、N样作用)乙酸AChE抗胆碱酯酶药二.抗胆碱酯酶药①兴奋骨骼肌：用于重症肌无力。抑制AChE活性，ACh堆积，兴奋N2受体。直接兴奋N2受体。促进运动神经末梢释放ACh，兴奋N2受体。②兴奋胃肠和膀胱平滑肌：用于手术后腹气胀和尿潴留③心脏抑制：用于阵发性室上性心动过速。抑制AChE活性，减慢心率。药理作用及临床应用抗胆碱酯酶药新斯的明过量引起M及N样症状。禁忌证机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘、心动过缓、房室传导阻滞抗胆碱酯酶药不良反应抗胆碱酯酶药可减慢酯类局麻药及琥珀胆碱的代谢灭活，导致后二者出现毒性反应；氨基糖苷类抗生素、林可霉素类抗生素、多黏菌素、利多卡因等药可阻滞神经肌肉接头，使骨骼肌张力减弱，抗胆碱酯酶药作用降低，导致肌无力等不良反应，临床应避免上述药物合用。药物相互作用【来源】是原产于非洲西部（西非）一种豆科植物毒扁豆种子中所含的一种吲哚类生物碱。【特点】①脂溶性高,故口服易吸收,易透过血脑屏障及角膜。②作用与毛果芸香碱相似,但作用持久,用于青光眼。NNCH3CH3CH3H3CHNCOO抗胆碱酯酶药毒扁豆碱(physostigmine,依色林).【作用特点】①脂溶性高,故口服易吸收,易透过血脑屏障及角膜。②作用与毛果芸香碱相似,但作用持久,用于青光眼。【不良反应】①睫状肌收缩，导致视力模糊，头痛，眼痛等。②刺激性强，选择性低，一般不全身用药。③水溶性不稳定，氧化成红色不用。（滴眼剂应以pH4～5的缓冲液配制，并置于棕色瓶内避光保存）抗胆碱酯酶药阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)是老年人中最常见的中枢神经系统退行性疾病，表现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失。通常病情呈进行性加重，逐渐丧失独立生活能力。研究发现，AD患者脑内某些区域胆碱能神经元发生完整性缺陷。目前临床治疗AD的药物有：第一代抗胆碱酯酶药他克林是美国FDA1993年批准使用的，因肝毒性大，使用受到限制。第二代抗胆碱酯酶药有多奈哌齐、利凡斯的明等。石杉碱甲系我国研发的可逆性高选择性胆碱酯酶抑制剂知识链接——抗胆碱酯酶药对阿尔茨海默病的治疗作用药用类：很少杀虫剂类：多数乐果、1059（内吸磷）、1605（对硫磷）战争毒气:如沙林、梭曼、塔崩称神经毒气抗胆碱酯酶药2.难逆性抗胆碱酯酶药---有机磷酸酯类②中毒机制有机磷酸酯类—P与AchE上酯解部位的—OH呈共价键结合，形成磷酰化胆碱酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，体内Ach蓄积过多而引起中毒。胃肠道吸收呼吸道吸收皮肤粘膜吸收①中毒途径(1)有机磷酸酯类中毒机制和中毒症状抗胆碱酯酶药③中毒症状轻度中毒：以M样症状为主：瞳孔缩小；视力模糊、流涎、口吐白沫、大汗淋漓；恶心、呕吐、腹痛和腹泻大、小便失禁；心率减慢、血压下降。重度中毒：M样症状+N样症状+中枢症状（先兴奋后抑制）：兴奋不安、谵妄及全身肌肉抽搐，进而由过度兴奋转入抑制，出现昏迷、呼吸中枢麻痹。M样症状中度中毒：+N样症状：骨骼肌震颤，呼吸肌麻痹而死亡，心动过速、血压升高。抗胆碱酯酶药④中毒治疗清除毒物解救原则对症治疗及早使用特异性解毒药M受体阻断剂（阿托品）药物AChE复活剂（解磷定）抗胆碱酯酶药(2)特异性解毒药①M受体阻断药（阿托品）迅速解除中毒的M样症状，达阿托品化对抗一部分中枢抑制症状对N2受体无兴奋作用不能复活AChE必须与胆碱酯酶复活药合用使用阿托品的目的不能只用阿托品抗胆碱酯酶药阿托品化标准：瞳孔扩大，口干，皮肤干燥，颜面潮红，微有不安或轻度躁动，肺部湿性啰音消失，呼吸改善，意识障碍减轻或意识恢复1、能使AChE复活2、迅速解除N样症状3、解除部分中枢症状4、对Ach无直接对抗作用，对M样症状效果差。抗胆碱酯酶药解磷定目前常用的药物有氯解磷定（pralidoximechloride）碘解磷定（pyraloximeiodide）双复磷（obidoxime）②胆碱酯酶复活药（cholinesterasereactivators）抗胆碱酯酶药【作用机制】①解磷定与有机磷酸酯类有强大的亲和力，能夺取磷酰化胆碱酯酶（中毒酶）的磷酰基，形成磷酰化解磷定（无毒），使AchE游离（复活）。②直接与有机磷酸酯结合，形成磷酰化解磷定，由尿排出【作用】骨骼肌作用明显，能迅速制止肌束震颤。使用原则：及早、足量、反复用药.抗胆碱酯酶药•【临床应用】解救内吸磷、马拉硫磷、对硫磷的急性中毒敌百虫、敌敌畏等中毒疗效差对乐果中毒无效【不良反应】剂量过大可抑制AChE而加重中毒。抗胆碱酯酶药患者，男性，27岁。因眼睑下垂、腿部肌肉无力而就诊，经相关检查诊断为重症肌无力，医生处方如下，分析该处方是否合理，为什么？RP甲硫酸新斯的明1mg×60Sig.2mg/次i.m.T.i.d处方分析分析：该处方不合理原因：①本药注射剂的极量是肌内注射1mg/次，5mg/d，过量使用可致严重不良反应；②本药治疗重症肌无力患者，在病情严重时采用皮下或肌内注射给药，而病情一旦缓解即采用口服给药，且在不超过极量的情况下依病情缓解程度决定每日给药次数，故不应一次开具10天的注射制剂且固定每日给药3次患者，女性，25岁。重症肌无力伴泌尿系感染，医生处方如下，请分析是否合理，为什么？Rp：新斯的明片15mg×100Sig.15mgp.o.t.i.dVitB110mg×60Sig.10mgp.o.t.i.d阿米卡星注射液200mg×10Sig.200mgi.m.b.i.d处方分析分析：该处方不合理.重症肌无力患者身体不同部位常有肌无力表现，而阿米卡星属氨基糖苷类抗生素，有神经肌肉接头阻滞现象等不良反应，可使重症肌无力患者症状加重，导致肌肉瘫痪、甚至呼吸肌麻痹、呼吸衰竭等氨基糖苷类、林可霉素类、多黏菌素类等抗生素均有神经肌肉接头阻滞等不良反应，重症肌无力、帕金森病以及以肌无力为特征的其他病症患者抗感染时需格外慎重，最好不用上述药物抗感染患者，女性，35岁，因与家人生气，1h前自服药水100ml，家人发现后急送医院，途中患者出现腹痛、恶心并呕吐一次，入院主要临床表现为：口吐白沫，全身闻及刺激性蒜臭味，皮肤湿冷，神志尚清晰。既往身体健康。查体：T：36.4℃，P：60次/min，R:24次/min，BP：130/76mmHg，瞳孔明显缩小，约0.10cm，对光反射减弱诊断:急性有机磷农药中毒课堂讨论：1.针对此患者的抢救治疗原则和措施是什么？2.具体可选用哪些抢救药物？课堂活动1.迅速清除体内毒物洗胃、导泻；2.应用对症治疗药阿托品作为治疗有机磷酸酯类急性中毒的特异性、高效能解毒药物，可迅速有效地控制M样症状,阿托品用量应达阿托品化；3.应用对因治疗药胆碱酯酶复活药解磷定等,应尽早使用,防止胆碱酯酶“老化”；4.维持呼吸循环功能、保持呼吸道通畅等综合治疗。