8解热镇痛消炎药

1第17章解热镇痛抗炎药李慧23NSAIDs4COX-1COX-2生成固有的需经诱导功能生理学：生理学：妊娠时，PG生成增加保护胃肠病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎介质，引起炎症调节血小板聚集（TXA2）调节外周血管阻力（PGI2）调节肾血流量分布（PGI、PGE）COX-1与COX-2的比较5共同作用机制共同作用基础：抑制COX，抑制前列腺素的生物合成药理作用：1.解热作用：降低发热病人的体温，但对正常人的体温无影响对症不对因，勿盲目用药62.镇痛作用：特点：①镇痛作用的部位在外周②抑制损伤局部PG合成③中等程度镇痛，慢性钝痛疗效好④镇痛不产生欣快感，无成瘾性7释放组织损伤炎症痛觉感受器PG痛觉增敏致痛痛觉×NSAID83.抗炎和抗风湿作用：抑制炎症时PG的合成，缓解炎症用于风湿性和类风湿性关节炎的症状控制药理学特点：1、起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等2、不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等3、不是病因性治疗药9不良反应1.胃肠道反应：a直接刺激胃粘膜；b影响PG的合成PG对胃粘膜的保护作用①维持胃粘膜足够的血流②促进胃十二指肠粘液分泌，抑制胃酸分泌③加强胃粘膜的屏障作用④促进胃粘膜的修复102.皮肤反应3.肾的副作用“镇痛剂肾病”4.其他不良反应11水杨酸类阿司匹林苯胺类对乙酰氨基酚吲哚衍生物吲哚美辛非选择性环氧酶抑制药选择性COX2抑制药罗非昔布、塞来昔布、萘丁美酮1217.2常用药物-水杨酸类乙酰水杨酸—阿司匹林（aspirin）【药理作用】1.解热镇痛、抗炎抗风湿解热:感冒发热镇痛:用于慢性钝痛抗炎和抗风湿:治疗类风湿性关节炎首选132.抑制血小板聚集抑制TXA2的合成，抑制血小板的聚集应用：40－80mg/day防治血栓形成300mg/day抑制PG合成酶影响PGI2的合成！阿司匹林和其他NSAID合用可能会影响阿司匹林的心血管保护作用，可以通过调整服药时间加以避免14【体内过程】吸收：口服迅速，迅速水解为水杨酸分布：以水杨酸盐分布至全身，能透过关节腔，血脑屏障和胎盘等。代谢：肝药酶，能力有限，注意浓度监控一级零级中毒排泄：尿排pH升高，促进排泄15【临床应用】各种慢性钝痛和发热（复方制剂）急性风湿热首选类风湿性关节炎首选防止血栓形成(75-100mg/d)缺血性心脏病（冠心病、心梗）其他：一过性脑缺血发作；血管成型术及旁路移植术等16【不良反应】1.胃肠道反应：2.凝血障碍：3.水杨酸反应：174.过敏反应：“阿司匹林哮喘”肾上腺素治疗无效；①PG合成↓②白三烯及其脂氧化酶代谢物↑5.瑞氏综合症(Reye’ssyndrome)在有病毒感染发热的小儿或青年服用易发生，表现为严重肝功障碍和脑病，少见但可致死。注意：血浆蛋白结合率高，与其它血浆蛋白结合率高的药物合用可增强其作用。18苯胺类对乙酰氨基酚（Acetaminophen）--又名，扑热息痛（paracetamol）作用特点：1.口服易吸收2.肝代谢193.解热镇痛作用较强而抗风湿作用较弱作用机制：对中枢的PG合成抑制作用强，对外周的PG作用弱4.不良反应少，对胃无刺激性5.长期应用产生肝肾毒性20吡唑酮类保泰松（Phenylbutazone）羟基保泰松（羟布宗）（oxyphenbutazone）羟基保泰松为保泰松的活性代谢产物21体内过程:1.口服吸收2.血浆蛋白结合率98％与双香豆素竞争血浆蛋白结合位点3.可穿过滑膜在关节腔内浓集4.肝代谢，有肝药酶诱导作用5.消除慢22药理作用及应用：1.抗炎、抗风湿作用强，解热镇痛作用弱2.较大剂量促进尿酸的排出，治疗急性痛风不良反应：多，毒性大，不宜大量长期用药1胃肠道反应2水钠潴留3过敏反应4其他23其他有机酸类-布洛芬（Ibuprofeen）特点：1.口服吸收快，完全，血浆蛋白结合率高99％2.可透过滑膜腔，可透过胎盘3.较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用，作用似阿司匹林4.治疗风湿性及类风湿性关节炎和一般解热镇痛5.不良反应轻，胃肠道反应轻6.阿司匹林和布洛芬合用可能会影响阿司匹林的心血管保护作用，可以通过调整服药时间加以避免24吡罗昔康Piroxicam（炎痛喜康）美罗昔康Meloxicam特点：1.对PG合成酶有强大的抑制作用，效力似吲哚美辛，美罗昔康对Cox－2有选择性作用，但易耐受2.吸收慢，有肝肠循环3.血浆蛋白结合率99％4.适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎25吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）最强的PG合成酶抑制剂之一解热镇痛、抗炎抗风湿作用显著不良反应多：胃肠道、中枢、造血系统、过敏（“阿司匹林哮喘”）仅用于其他药物不能耐受或疗效不佳者26选择性COX2抑制药萘丁美酮Nabumetone选择性COX-2抑制剂抗炎作用强，副作用小塞来昔布依托昔布27常用退烧药布洛芬（美林、芬必得、托恩、恬倩）阿司匹林（别名有：乙酰水扬酸、醋柳酸、巴米尔、威诺匹林、心湿林、爱茜灵、阿辛、施泰乐、力爽、东青等）乙酰氨基酚（别名有：扑热息痛、泰诺、泰诺林、对乙酰氨基酚、百服宁、斯耐普-FR、必理通、醋氨酚、爱儿星、爱森、安加热、一粒精、达宁、静迪、帝安达、雅司达、宜利少等）吲哚美辛（别名有：消炎痛、艾狄多斯、运动派士、迪克施、久保新、美达辛、意施丁等）保泰松（别名有：布他酮、布他唑拉丁、苯丁唑啉等）28第18章阿片类镇痛药及其拮抗剂293031阿片（opium）是罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有生物碱20余种。化学结构上分：菲类：吗啡、可待因镇痛、镇咳异喹啉类：罂粟碱松弛平滑肌，扩血管阿片类药物按来源分：天然阿片碱：吗啡、可待因人工合成镇痛药：哌替啶、美沙酮3218.1阿片生物碱类吗啡Morphine镇痛作用机制：药物与不同脑区的阿片受体结合，形成突触前抑制脑内阿片受体opioidreceptorm:与镇痛、呼吸抑制、欣快感、药物依存有关k：与镇痛、缩瞳、镇静有关d：与精神活动有关s：与致幻作用有关33正常机体内存在有内源性的阿片受体的激动剂，包括β-内啡肽（β-endorphin）；亮啡肽（leu-enkephin）；强啡肽（dynorphin）等，至今已发现有20余种总称内源性阿片肽34体内过程－吗啡1、口服易吸收，肝脏灭活，生物利用度降低2、30％与血浆蛋白结合，少量进入中枢3、部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合失效部分形成吗啡－6－单葡萄糖醛酸甙活性加强，T1/2延长4、代谢产物从肾脏和乳汁排出并透过胎盘35药理作用－吗啡1、对中枢神经系统的作用•镇痛、镇静、欣快①镇痛作用强大，范围广对慢性钝痛的效力强于间断性锐痛；②不影响意识即其他感觉；③有明显的镇静和欣快感，消除焦虑、紧张等情绪，对疼痛的耐受力↑；④易诱导入睡，且易唤醒。36呼吸抑制：降低呼吸中枢对CO2的敏感性急性中毒致死的主要原因镇咳：抑制咳嗽中枢，作用于延脑的孤束核的阿片受体其它中枢作用：缩瞳：作用于中脑前盖核的阿片R，兴奋动眼神经缩瞳核兴奋延脑的催吐化学感受区，引起恶心呕吐促进垂体后叶释放抗利尿激素372、心血管系统1)扩张外周血管→体位性低血压①作用于孤束核受体使外周交感张力↓；②促进组胺释放。2)脑血管扩张→脑压↑CO2潴留继发引起。383、兴奋平滑肌胃肠道：止泻和致便秘①提高胃肠平滑肌张力→蠕动减慢，括约肌张力↑→肠内容物停留时间↑②抑制消化液分泌→食物消化慢③抑制中枢→便意迟钝便秘奥狄氏括约肌收缩，胆内压↑诱发胆绞痛输尿管收缩→诱发肾绞痛支气管平滑肌收缩→诱发哮喘膀胱括约肌张力↑→尿潴留39临床应用－吗啡1、镇痛①急性锐痛②心梗引起的心绞痛③内脏绞痛＋解痉药2、心源性哮喘左心衰急性肺水肿肺换气功能CO2潴留呼吸困难吗啡镇静消除不安耗氧量外周血管扩张外周阻力回心血量心脏功能抑制呼吸中枢呼吸中枢对CO2的敏感性症状缓解403、止泻严重单纯性腹泻4、止咳5、复合麻醉41不良反应－吗啡1.治疗剂量眩晕、恶心呕吐，尿潴留等。2.耐受性3.身体依赖性戒断症状4.精神依赖性成瘾5.过量致急性中毒呼吸减慢（2～3/次），瞳孔小如针尖状，昏迷，BP下降，呼吸抑制→死亡。对抗剂－纳洛酮42〔禁忌证〕通过胎盘、乳汁影响胎儿、哺乳儿，对抗催产素作用。禁用于支气管哮喘、肺源性心脏病、颅脑外伤、肝功能严重低下者。43可待因(甲基吗啡)codeine特点：1可待因在阿片中含量为5％，在体内脱甲基后转变为吗啡2镇痛，脱甲基后转变为吗啡，但镇痛作用比吗啡弱比解热镇痛药强3强大的中枢性镇咳作用，用于干咳4418.2人工合成镇痛药哌替啶meperidine,度冷丁【药理作用与应用】：主要激动μ阿片受体具有类似吗啡的各种中枢作用但均较吗啡弱，作用时间比吗啡短。成瘾性比吗啡轻。作为吗啡的替代品，可用于分娩止痛。镇痛、麻醉前给药及人工冬眠、心源性哮喘等45美沙酮Methadone反复使用有一定蓄积性，经肝脏代谢并从肾脏排泄好。镇痛效价强度与吗啡相当，有镇咳、呼吸抑制作用。欣快作用不如吗啡，本药的成瘾性产生较慢，程度较轻。临床可用于各种剧痛，亦用于吗啡和海洛因的脱毒治疗。46喷他佐辛Pentazocine作用强度较吗啡弱本药无明显欣快感和成瘾性，但对吗啡成瘾者本药有催瘾作用。临床用于轻至中度的慢性疼痛患者，为非限制性镇痛药。47芬太尼Fentanyl镇痛作用较强，其效价强度约为morphine的80倍，也引起呼吸抑制、明显欣快和成瘾性，大剂量导致肌肉僵直。血浆蛋白结合率为84%，t1/2为3.7h。临床主要用于麻醉，皮肤贴剂治疗慢性重度疼痛。4818.3阿片受体拮抗剂纳洛酮naloxone，纳曲酮naltrexone竞争性拮抗吗啡对中枢各种亚型阿片受体激动作用。应用：用于阿片类及其它镇痛药的急性中毒naltrexone用于阿片成瘾维持治疗49镇痛药物的选择脏器平滑肌绞痛－抗胆碱药，血管痉挛引起的心绞痛－扩张血管药，炎症发烧慢性钝痛－非甾体类抗炎药，剧痛,锐痛－强镇痛药,麻醉性镇痛药抗抑郁药－在非抑郁症时有镇痛作用卡马西平－抗癫痫药，治疗三叉神经痛麦角胺－治疗偏头痛50WHO镇痛治疗指南强调，医师应遵循口服、按时、按三阶梯这3个原则给患者用药。nonopioidadjuvantopioidformildtomoderatepainnonopioidadjuvantopioidformoderatetoseverepainnonopioidadjuvant132increasingpain51第一阶梯轻度镇痛药：非甾体类药物为主阿斯匹林制剂意施丁(消炎痛控释片)优妥(阿西美辛）泰诺(对乙酰氨基酚为主)百服宁(对乙酰氨基酚为主)必理通(对乙酰氨基酚)幸福止痛素(对乙酰氨基酚为主)散利痛(对乙酰氨基酚+咖啡因等)芬必得(布洛芬)扶他林(双氯芬酸钠)凯扶兰（双氯芬酸钾）奇诺力(舒林酸)美舒宁(尼美舒利)莫比可(美洛昔康)瑞力芬（萘丁美酮）Celecoxib(西乐葆)万络第二阶梯中度镇痛药：弱阿片类药物为主奇曼丁(盐酸曲马多缓释片)路盖克(可待因+对乙酰氨基酚)泰诺因(可待因+对乙酰氨基酚)氨酚待因(可待因+对乙酰氨基酚)第三阶梯重度镇痛药：强阿片类药物美施康定(硫酸吗啡控释片)奥施康定（盐酸羟考酮控释片）盐酸吗啡针中国市场上常见的镇痛药分级52Aspirin和Morphine在镇痛作用方面的比较AspirinMorphine作用部位主要在外周中枢作用机制抑制PG合成激活阿片受体作用强度中等强大临床应用慢性钝痛剧烈疼痛成瘾性无易产生53体温的调节温度感受器(体表，内脏，中枢)冷热刺激下丘脑前部视前区温度敏感神经元信号传入影响体温调节中枢冷刺激热刺激产热散热产热散热保持体温恒定54致热原与发热感染原或细菌的内毒素刺激中性粒细胞释放内热原PG合