8-31Lynch综合征

Lynch综合征广州医科大学附属第一医院2014年9月3日染色体OR染色剂?•美国约20%结直肠癌有家族性聚集性。家族性腺瘤性息肉病(familyadenomatouspolyposis，FAP)和遗传性非息肉性结直肠癌(hereditarynonpolyposiscolorectalcancer，HNPCC)为最常见的肿瘤遗传易感性疾患。二者均属常染色体显性遗传。HNPCC亦称Lynch综合征（2-4%）。肿瘤遗传易感性•G家族(familyG)为lynch综合征典型代表。1913年由A．S．Warthin报道。•G家族特征为家族多发的非息肉性结肠癌，同时伴有高发的胃癌和子宫内膜癌：①始患者男性，1796年生于德国，1831年移居美国。9个子女分4男2女患癌，结直肠癌及Lynch综合征相关癌发生率高：115例成员患癌127处，高于普通人群3倍。②多原发癌：8例为同肘或异时性多原发癌，其中l例5处多原发癌。③结直肠癌为主，女性子宫内膜癌居首。Lynch综合征占所有结直肠癌的2%~4%，是DNA错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2最常见发生）发生胚系突变的结果，可通过基因测序确诊。MMR基因突变使相应修复功能蛋白缺失，导致DNA复制错误,即微卫星不稳定（MSI）。分型：LynchⅠ型表现为家族聚集性结直肠癌LynchⅡ型还伴各种肠外器官的恶性肿瘤，如子宫内膜、卵巢、胃、肺、肝胆、泌尿系统、皮肤、视网膜、脑胶质细胞瘤等部位的恶性肿瘤MMR基因突变与Lynch综合征Lynch综合征与MSI•MMR基因突变或修饰（如甲基化）会导致微卫星不稳定（MSI）•Lynch综合征肿瘤中，MSI为90％一95％，由MMR基因胚系突变引起，称“突变表型”•而散发性结直肠癌中MSI为15％，多由DNA甲基化引起，称“甲基化表型”•并不是所有MSI-H患者都是Lynch综合征，可能是MLH1甲基化所致的MSI.进一步查BRAFV600E突变为阳性的患者就应排除lynch综合征。MMR/MSI•MMR基因突变，DNA重复单元的插入或缺失而导致MSI高度不稳定及MMR蛋白缺失•检测方法IHC：MMR-deficient(dMMR)MMR-proficient(pMMR)PCR：MSI-H(微卫星高度不稳定)MSI-L(微卫星低度不稳定)MSS(微卫星稳定)•MMR与MSI一致率90%dMMR=MSI-HpMMR=MSI-L/MSSMSI临床意义•发现dMMR是预后良好的标志物，单纯手术后其5年生存率高达80%•发现dMMR（错配修复蛋白缺失）的Ⅱ期结肠癌不但不能从含5-FU的辅助化疗中获益，可能还有相反的作用•NCCN指南推荐拟行氟脲嘧啶类单药化疗的Ⅱ期结肠患者均应接受MMR检测，如属于dMMR，则无需化疗，单纯观察即可•MSI是lynch综合征的筛查诊断标志物。Lynch综合征临床特征•有发病年龄早，50岁•好发于近端结肠：右半结肠至脾曲•多见同时性或异时性多发性大肠肿瘤、•常伴发肠外恶性肿瘤等临床特征MSI-H病理特征•①低分化腺癌为常见病理类型。23%~39%&9%~15%;•②30%~40%Lynch综合征大肠癌属黏液腺癌，能产生大量细胞外黏液，而散发性大肠癌组仅15%;•③伴大量淋巴细胞浸润或类似克罗恩病样反应淋巴样细胞聚集;•④多呈膨胀性生长;•⑤约90%Lynch综合征大肠癌细胞呈双倍体或近双倍体。•因此对于MSI-H的II期结肠癌，分化差（3/4级）不作为高危因素。MSI-H病理特征•上述临床及病理特征非特异性•Lynch综合征患者有较好的预后，但有极高风险出现同时性及异时性多源大肠癌及肠外恶性肿瘤的风险•Lynch综合征携带者患癌风险也高•尽早甄别Lynch综合征，可有效预防及早发现患癌风险增高•携带者有大于20倍的结（直）肠癌风险；大于30倍的子宫内膜癌风险；大于19倍的卵巢癌风险；大于11倍的肾癌风险；大于10倍的胰腺癌、胃癌、膀胱癌的风险；以及大于4倍的乳腺癌风险。他们证实了携带者被诊断患癌的发病年龄往往较一般人群为早Lynch综合征的诊断•大海捞针•广撒网&重点捕捞Lynch综合征诊断标准•Amsterdam标准Ⅰ(1991年)①家系中至少有3例经组织病理学确诊的大肠癌患者，其中1例须是另外2例的直系亲属;②大肠癌必须累及连续的两代人;③至少有1例大肠癌患者发病早于50岁;④除外FAP。•Amsterdam标准Ⅱ(1999年)①家系中至少有3例经病理证实的HNPCC相关癌(结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌)，其中1例须是另外2例的直系亲属;②须累及连续两代人;③至少1例患者发病早于50岁;④除外FAP。Lynch综合征诊断标准•中国人HNPCC家系标准(2003年)家系中至少2例为明确诊断的大肠癌患者，其中2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹关系，且符合以下1条：①至少1例为多发性大肠癌(包括腺瘤);②至少1例大肠癌发病早于50岁;③家系中至少1人患HNPCC相关肠外恶性肿瘤(包括胃癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管或肾盂癌、卵巢癌、肝胆系统癌)。Lynch综合征诊断标准•Bethesda标准(2004年)①50岁前诊断结直肠癌;②发现同时性、异时性结直肠癌及HNPCC相关肿瘤，无论发病年龄;③60岁结直肠癌患者中检测到微卫星高度不稳定(MSI-H)，肿瘤周围淋巴细胞浸润，克罗恩病样淋巴细胞反应，黏液或印戒细胞癌，髓样组织分化;④在≥1例一级亲属诊断HNPCC相关肿瘤家族中发现结直肠癌;⑤在≥2例一级、二级亲属诊断HNPCC相关肿瘤家族中发现结直肠癌。大肠癌2014nccn指南推荐•所有II期结肠癌患者•所有年龄小于或等于70岁的结肠癌患者•满足Bethesda标准的的患者应常规检测MMR以排除Lynch综合征MSI的检测方法Lynch综合征诊断流程图Lynch综合征治疗•lynch综合征的患者一生中患大肠癌的可能性约为60％～80％,而且此类患者多表现为同时性或异时性的大肠癌。有文献报道这类患者10年内40％会发生第二处的原发大肠癌。因此有些学者建议，对于那些诊断为结肠癌的林奇综合征患者，由结肠次全切除或全结肠切除手术替代传统的局部切除手术。•LynchII型?•密切监测?谢谢！II期结肠癌的辅助治疗•对于Ⅱ期患者能否从5-FU单药辅助化疗中获益的问题，经典研究已告诉我们，Ⅱ期患者根治术后单用5-FU辅助化疗与单纯手术相比可获得6%的生存率改善。•MOSAIC研究告诉我们，Ⅱ期患者术后在5-FU基础上加奥沙利铂不能取得进一步获益，所以大部分需辅助化疗的Ⅱ期患者术后采用单药5-FU。•但是，2010年《临床肿瘤学杂志》(JClinOncol)发表的文章指出，dMMR或MSI-H的Ⅱ期患者如果术后采用5-FU单药辅助化疗，与术后不化疗者相比，DFS率和OS率非但没有改善反而有明显下降，因此认为对dMMR或MSI-H的Ⅱ期患者不推荐单药5-FU的术后辅助化疗，同时也可避免治疗相关的毒性、花费以及化疗所引起的生活质量的下降