硝苯地平的性质结构分析及各种制剂的含量测定

硝苯地平的性质结构分析及各种制剂的含量测定绪论1.硝苯地平的结构及性质分析2.硝苯地平的药理药效3.硝苯地平的合成工艺4.硝苯地平的鉴别反应5.硝苯地平的杂质检查6.代谢分析（动力学分析）7.各种硝苯地平制剂的含量测定8.研究总结1.硝苯地平的结构及性质1.1结构本品为2，6-二甲基-4-（2-硝苯基）-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二甲酯。按干燥品计算，含C17H18N2O6应为98.0%～102.0%1.2性质1.2.1性状：本品为黄色结晶粉末，无臭无味，遇光不稳定。2'654321NHH3COOCHCOOCH3H3CR3NO21.2.2溶解性：本品在丙酮或三氯甲烷中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。1.2.3弱碱性：吡啶环含有仲氮原子，具有弱碱性1.2.4水解性：结构中含有酯键，易水解。1.2.5紫外吸收：结构中有共轭结构，具有紫外吸收。1.2.6不稳定性本品遇光极不稳定，分子内可发生光化学歧化反应，降解为4-(2-硝苯基)-2,6-二甲基吡啶-3,5-二羧酸二甲酯和4-(2-亚硝苯基)-3,6-二甲基吡啶-3,5二羧酸二甲酯。后者对人体有害，故在生产、实用及贮存中应注意避光。硝苯地平的稳定性对光不稳定，光或氧化剂存在下：NNO2COOCH3H3COOCH3CCH3hv氧化NHNO2COOCH3H3COOCH3CCH3hvNNOCOOCH3H3COOCH3CCH32.硝苯地平的药理药效2.1药理作用2.1.1.扩张血管舒张冠状动脉和外周血管平滑肌。增加正常心肌和冠状动脉狭窄区的血流量。降低肺血管阻力及肺动脉压，可治疗动脉高压症。2.1.2对心脏的作用常用量时对窦房结和房室结的直接抑制作用很弱，对传导系统无明显影响，并常被其反射兴奋交感神经的作用所掩盖或抵消，故心率和房室传导可不变或加快，心收缩力加强。2.2药效预防和治疗冠心病抗心绞痛抗高血压临床用于抗心律失常3.硝苯地平的合成工艺HONO2OH3CCH3OO+2+NH3邻硝基苯甲醛乙酰乙酸甲酯CH3OH回流NHNO2COOCH3H3COOCH3CCH34.硝苯地平的鉴别反应4.1显色反应取本品约25mg，加丙酮1ml溶解，加20%NaOH溶液3-5滴，振摇，溶液显橙红色。4.2紫外吸收取本品适量加三氯甲烷2ml使溶解，加无水乙醇制成每1ml约含15μg的溶液，照紫外-可见分光光度法测定，在237nm的波长处有最大吸收，在320-355nm的波长处有较大的宽幅吸收。4.3红外吸收本品的红外吸收图谱应与对照图谱一致。5.硝苯地平的杂质检查5.1有关物质采用高效液相色谱法5.2炽灼残渣法去本品1.0g，依法检查遗留残渣，不得超过0.1%5.3干燥失重法去本品，在105℃干燥至恒重，减失质量不得超过0.5%5.4重金属法取灼烧残渣依法检查重金属含量，不得超过百万分之十。不同的剂型，测量的杂质不同若为片剂，还应检查其溶出度和含量均匀度代谢分析溶出度测定参照2010年版《中国药典(二部)附录Xc溶出度测定法第二法，以0．5％吐温-80水溶液(900mL，已超声脱气处理)为溶剂温度恒定为(37.0±0.5)℃，取硝苯地平缓释片各放入，调整转速为100r／min，依法操作，分别于l，2，3，4，5，6，7h时取出溶液10mL，及时补充相同体积的溶剂，所取各溶液经0.2m微孔滤膜过滤后，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取硝苯地平对照品l0mg，置100mL量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，精密量取2mL，置20mL量瓶中，加0.5％吐温-80水溶液稀释至刻度，作为对照品溶液。照采用HypersilODS2色谱柱(250mill×4.6mm，5m)，以乙腈一水(50：50)为流动相，流速为lmL／min，进样量为20L，柱温40℃，紫外检测波长333nm，采用外标峰面积法计算。取上述两种溶液各20，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。7.含量测定7.1紫外分光光度法1.储备液的配制：精密称取硝苯地平原料药101.6mg于100ml容量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，得浓度为1.0mg／ml的储备液。2.标准曲线的制备:精密吸取5ml储备液置100ml容量瓶中，用0.1mol／L盐酸稀释至刻度。再分别精密吸取上述溶液1.00、2.00、3.00、5.00、10.00、30.00ml于100ml容量瓶中，用0.1mol／L盐酸稀释至刻度，得到0.5、1.0、1.5、2.5、5.0、10.0、15.0μg／ml标准溶液，以0.1mol／L盐酸为空白，于336.8nm处测定吸收度。以浓度c为横坐标，吸收度为纵坐标建立标准曲线。3.样品含量测定取待测样品20片，精密称定后，研细混匀，精密称取适量(相当于硝苯地平10mg)至50ml容量瓶中加入约35ml无水乙醇后，水浴超声15min，再加入无水乙醇至刻度，摇匀、过滤。精密吸取续滤液1.0ml至50ml容量瓶中，用0.1mol／L盐酸稀释至刻度。以0.1mol／L盐酸为空白。于336.8nm处测定吸收度。7.2高效液相色谱法1.色谱条件：采用外标法色谱；柱温：室温；流动相：甲醇一水(3：2)；流速：1.0mL/min；进样量：10μL；检测波长：235nm。2.标准曲线制备：对照品储备液的制备精密称定105~C干燥至恒重的硝苯地平对照品10.22mg，置1130mL棕色容量瓶中，加甲醇适量，超声溶解，加甲醇至刻度，摇匀。精密量取对照品储备液3、4、5、6、7mL，分别置50mL棕色容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀。制得浓度分别为6.132、8.176、10.220、12.264、14.308μg/mL的溶液，按上述色谱条件分析。μ3.样品测定：取本品20片，精密称定，研细，精密称定相当于硝苯地平10mg，置1130mL棕色容量瓶中，加甲醇适量超声溶解，用甲醇稀释到刻度，摇匀，滤过，弃取初滤液得供试品溶液。精密量取供试品溶液5mL置50mL棕色容量瓶中，加流动相至刻度，摇匀。用HPLC法测定，以外标法计算含量。精密量取对照品储备液和供试品溶液各8mL，分别置25mL容量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，照分光光度法于333nm波长测定吸收度，计算含量。8.各种剂型含量测定的比较对于普通片剂的含量测定方法，中国药典采用紫外分光光度法测定其含量及其含量均匀度。片剂：用UV法测定硝苯地平的含量可导致测定结果偏高。为客观、准确地反映硝苯地平片剂的实际含量，可采用改良的高效液相色谱法(HPLC法)进行测定。胶囊：测定硝苯地平胶囊的含量，若采用紫外分光光度法测定，辅料和杂质会影响测定结果，故可采用高效液相色谱法测定硝苯地平胶囊的含量。缓释片：对于普通片剂的含量测定方法，中国药典采用紫外分光光度法测定其含量及其含量均匀度，但是由于测定波长选择在紫外宽幅吸收峰处，硝苯地平遇光歧化分解产物硝基苯吡啶衍生物和亚硝基苯吡啶衍生物在此波长处亦有一定吸收，影响紫外测定结果的准确性，故采用高效液相色谱法测定硝苯地平缓释片中硝苯地平的量，能使硝苯地平和分解产物得以分离，保证结果的准确性。软膏：硝苯地平软膏是一种透皮吸收的新剂型，其含量测定有双波长分光光度法和差示分光光度法。前者由于软膏基质成分复杂而专属性较差，后者则需较长时问(2h)的样品光照处理。为满足车品快速、准确测定古量的需要，一般采用反相HPLC测定法，应用效果满意。总结每一种药物都有不同的剂型，恩只不同的制剂，因此所采用的分析方法也不相同。通过分析比较，硝苯地平的含量测定可以用紫外分光光度法测定，也可以采用高效液相色谱法进行测定。但是由于硝苯地平在光照的条件下不稳定，所以在实际操作中常采用高效液相色谱法进行测定。