75大环内酯类抗生素

Macrolides,LincomycinsandVancomycins大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类ShenyangMedicalCollegeChapter40ByYSL本章要点以红霉素为代表的大环内酯类抗生素抗菌机制、抗菌谱、临床应用及主要不良反应。林可霉素类的作用机制、药代动力学特点、临床应用。万古霉素的抗菌作用。OHOOOOCH3CH3CH3OHOCH3CH3OHOCH3CH3OHOCH3H5C2ONCH3CH3CH3ORCH3大环内酯类抗生素是以12～18元环骨架的大环内酯为母体，通过羟基，以苷键和1～3个分子的糖或二甲氨基糖相联结的一类结构相似的抗生素。红霉素erythromycin第一节大环内酯类抗生素细菌蛋白质的合成起始阶段:30S亚基在启动因子参与下与新生成的mRNA结合成mRNA-30S复合物，然后接上第一个氨基酰-tRNA,结合于相当于50S亚基的P位，形成70S起始复合物。肽链延长阶段氨基酰-tRNA按mRNA的密码子进入核蛋白体50S亚基A位点，在肽酰转移酶作用下形成肽链。此时，P位点上的tRNA被释放到细胞质内转运其他氨基酸，核蛋白体30S亚基上mRNA发生移位，把带有肽链的tRNA从A位移至P位（移位酶）。空出的A位又接受新的氨基酰-tRNA，如此反复使肽链不断延长。终止阶段：mRNA上出现终止信号时，释放终止因子（R）进入A位，使肽链释放，盘绕成为特殊构型蛋白质tRNA及mRNA与核蛋白体分离。一、抗菌作用及机制大环内酯类能不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上，通过阻断转肽作用及mRNA位移，选择性抑制蛋白质合成由于大环内酯类在细菌核糖体50S亚基上的结合点与克林霉素和氯霉素相同，当与这些药物合用时，可发生相互拮抗作用。大环内酯类抗生素抗菌谱：与青霉素相似而略广G+球菌：链球菌、肺炎双球菌G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等放线菌螺旋体相似某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌、军团菌首选支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌略广1.靶位点改变耐药的主要机制。位于细菌质粒甲基化酶基因编码甲基化酶，使细菌核糖体50S亚基23SrRNA腺嘌呤残基甲基化，使药物不能与50S核糖体亚基作用位点结合而呈现耐药性。2.产生灭活酶质粒介导的红霉素酯酶3.主动外排机制增强,摄入减少耐药基因编码了主动外排功能的蛋白质，将大环内酯类外排，使细胞内的药物浓度降低从而引起耐药。二、耐药机制三、药代动力学吸收分布代谢排泄红霉素易被胃酸破坏；食物干扰吸收除脑和脑脊液；尤其胆汁、肺、巨噬细胞等肝脏胆汁克拉霉素胃酸不易破坏；食物增加吸收肾阿奇霉素胃酸不易破坏；食物干扰吸收不代谢胆汁红霉素ErythromycinOHOOOOCH3CH3CH3OHOCH3CH3OHOCH3CH3OHOCH3H5C2ONCH3CH3CH3ORCH3红霉素是由红霉素链霉菌所产生的14元环大环内酯系代表性抗菌素【抗菌谱】G＋菌：葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌G－菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳鲍特菌、布鲁斯菌、军团菌等某些螺旋体、肺炎支原体、肺炎衣原体、沙眼衣原体、立克次体、螺杆菌、厌氧菌【体内过程】碱性，味苦，不耐酸，肠溶片。吸收：易被胃酸破坏，食物影响吸收。分布：红霉素广泛分布于各组织及体液中，易进入细胞内液不易通过血脑屏障，当脑膜有炎症时，药物可进入脑脊液。主要在肝脏代谢，随胆汁排泄。血浆t1/2约为2h【临床应用】主要用于治疗耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染和对青霉素过敏者白喉、百日咳带菌者、支原体肺炎、衣原体感染及嗜肺军团菌病的首选药厌氧菌引起的口腔感染，皮肤软组织等感染【不良反应】1.直接刺激反应：口服——胃肠道反应主要不良反应静滴——血栓性静脉炎2.肝损害：无味红霉素表现：转氨酶升高、肝肿大、发热及胆汁郁积性黄疸等处理：停药数日可恢复正常3.过敏反应：药热、药疹、荨麻疹等☆红霉素为肝药酶抑制剂阿奇霉素（Azithromycin）15元环大环内酯类【阿奇霉素抗菌谱】与其他大环内酯类比较有较广的抗菌谱对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌、支原体、衣原体、螺旋体等均较敏感与其他大环内酯类比较有较强的杀菌作用口服后迅速吸收，生物利用度为37%。组织分布广，细胞内浓度高，t1/2长达35-48h,每日仅给药一次。【体内过程】【临床应用】1、化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎。2、敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作。3、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体所致肺炎。4、沙眼衣原体及多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎。5、敏感细菌引起的皮肤软组织感染。【不良反应】轻微或中度的胃肠道反应有少数患者出现皮疹、肝功能改变及粒细胞减少对大环内酯药物过敏者、肝功不全、孕妇及哺乳妇应慎用。克拉霉素Clarithromycin14元环大环内酯类抗生素抗菌谱与红霉素相同对革兰阳性菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体的作用是大环内酯类中最强者口服吸收较红霉素完全，在扁桃体、肺及皮肤等组织中有较高浓度，由尿排泄，半衰期为3.5~4.9h主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染及皮肤软组织感染的治疗。不良反应主要是胃肠反应，偶可发生皮疹、皮肤瘙痒及头痛等。其他大环内酯类乙酰螺旋霉素1.抗菌谱似红霉素2.抗菌活性较弱3.耐酸，可口服4.用于G+细菌引起的呼吸道和软组织感染麦迪霉素与麦白霉素它们的抗菌谱与红霉素相仿，但抗菌作用略差，主要作为红霉素的替代品，用于敏感菌引起的呼吸道、皮肤和软组织、胆道等部位的感染。米欧卡霉素为二乙酰麦迪霉素，口服吸收好，血药浓度高，作用时间长，味不苦，适于儿童应用。交沙霉素抗菌谱、抗菌活性与红霉素相似，对部分耐红霉素的金葡菌仍有效。临床用于支原体肺炎及敏感菌所引起的呼吸道感染、皮肤软组织感染等的治疗。吉他霉素抗菌谱与红霉素相似，但抗菌活性不如红霉素，临床主要用于耐青霉素或红霉素的G+菌感染，还可用于百日咳、白喉、猩红热、胆道感染及支原体肺炎等的治疗。•琥乙红霉素片(利君沙)、•罗红霉素分散片(严迪)、•罗红霉素胶囊(赛乐林)、•阿奇霉素胶囊、颗粒(泰力特)、•阿奇霉素干混悬剂(希舒美)、•阿奇霉素分散片(联邦赛乐欣)、•阿奇霉素片(维宏)、•克拉霉素片(克拉仙)。常用大环内酯类抗生素及商品名第二节林可霉素及克林霉素林可霉素（lincomycin）克林霉素（clindamycin）【抗菌机制】与核蛋白体50s亚基结合，抑制肽酰基转移酶的活性，使肽链延伸受阻而抑制细菌蛋白质合成。与大环内酯类存在交叉耐药性【体内过程】吸收：林克霉素口服吸收差，克林霉素口服吸收好（87％）分布：广泛血浆蛋白结合率高骨组织药物浓度高。代谢：肝脏代谢排泄：胆汁、粪便、肾脏【临床应用】1.厌氧菌、包括脆弱类杆菌、产气荚膜梭菌、放线杆菌等引起的口腔、腹腔和妇科感染。2.需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等。3.对金葡菌引起的骨髓炎为首选药【不良反应】1.胃肠道反应恶心、呕吐、腹泻、二重感染、伪膜性肠炎等。2.过敏反应3.其他：黄疸和肝损害第三节多肽类抗生素polypeptideantibiotics万古霉素类多黏菌素类杆菌肽类多肽类抗生素特点：抗菌作用强抗菌谱窄杀菌药毒性较大，肾毒性尤突出不作常规首选药一、万古霉素类是由土壤放线菌属东方诺卡氏菌培养液中所得的三环糖肽类抗生素，并经层析纯化而得专一地抑制肽聚糖的生物合成在其他抗生素对病菌无效时使用不作常规使用万古霉素vancomycin去甲万古霉素norvancomycin替考拉宁teicoplanin万古霉素类万古霉素的药力较强，在其他抗生素对病菌无效时会被使用。是G+感染治疗失败的最后一线药物。【作用机制】以高亲和力结合到敏感细菌细胞壁前体肽聚末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸,阻断构成细菌细胞壁的高分子肽聚糖合成,抑制敏感菌细胞壁的合成，发挥杀菌作用。此外,它还可以改变细菌细胞膜的渗透性,并选择性的抑制RNA的合成对正在分裂的细菌呈现快速杀菌作用。Diagramdepictingtheactionoftheantibioticvancomycinandonewaybacteriahaveevolvedresistancetoit.【抗菌谱】对G+性菌，尤其是革兰阳性球菌有强大的杀菌作用。敏感的葡萄球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐甲氧西林的表皮葡萄球菌（MRSE）有强大的杀菌作用。去甲万古霉素是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗厌氧菌抗生素。【体内过程】1.吸收：口服难吸收;静脉给药（iv）2.分布：广泛分布个组织液和体液；透过胎盘；血脑屏障和血眼屏障（炎症时）3.生物转化:t1/2约为6h4.排泄:90%经肾脏排泄【临床应用】用于治疗对其他抗生素不敏感的G+引起的严重致命性感染。主要用于葡萄球菌（包括耐青霉素和耐新青霉素株）、难辨梭状芽胞杆菌等所致的呼吸道感染和肠道感染，如心内膜炎、骨髓炎、败血症、伪膜性肠炎等。【不良反应】耳毒性：耳鸣，听力减退，耳聋。肾毒性：损伤肾小管，蛋白尿，管型尿，血尿，少尿，肾功能衰竭。变态反应：引起皮疹和过敏性休克。“红人综合症”其他：偶有粒细胞减少，静脉给药可引起血栓性静脉炎。二、多粘菌素类（polymyxins）多粘菌素（polymyxin）是发现于多粘杆菌（Bacilluspolymyxa）培养液中的抗菌性多肽，有A、B、C、D、E等五种。抗菌谱相互类似而范围宽广，特别对革兰氏阴性细菌作用颇强，毒性较弱，药用硫酸盐制剂。多粘菌素B、多粘菌素E抗菌作用：窄谱，慢效杀菌药窄谱:某些G-杆菌作用于细菌细胞膜，同去垢剂，解聚细胞膜，引起通透性增加，引起细胞内物质外漏。多粘菌素B【临床应用】G-杆菌感染：全身＋局部铜绿假单胞菌引起的败血症，泌尿道和烧伤创面感染。大肠杆菌，肺炎杆菌引起的全身感染，败血症等。口服：肠道手术前准备和消化道感染局部用药：创面，五官，呼吸道等G-杆菌感染。肾毒性：如损伤肾小管上皮细胞，引起蛋白尿、管型尿神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎过敏反应：如皮疹、瘙痒、药热其他：静脉注射引起静脉炎，肝毒性【不良反应】1.金黄色葡萄球菌导致的骨髓炎应选择使用•A.红霉素•B.链霉素•C.林可霉素•D.头孢唑啉•E.多黏菌素E2.革兰阳性菌感染者对青霉素过敏者可以选择使用A.苯唑西林B.红霉素C.氨苄西林D.羧苄西林E.以上都可用3.下述哪种药应用于治疗耐青霉素金黄色葡萄球菌导致的严重感染A.林可霉素B.万古霉素C.克林霉素D.氨苄西林E.羧苄西林