chapter1药物研究与开发概论

药物研究与开发刘美凤[e-mail]1IntroductionofdrugR&DreferenceHJSmithEd:SmithandWilliams,PrinciplesofMedicinalChemistry,2ndEd.2005MEWollfEd:Burger’sMedicinalChemistryandDrugDiscovery6thEd.2003《药物化学原理》，彭师奇主编，北京大学医学出版社，2006年《药物生物利用度》，何仲贵等编译，化学工业出版社，2006年《现代给药系统》，陈大为、潘卫三编，沈阳药科大学出版社，2002年《药物剂型和给药体系》，江志强主译，中国医药科技出版社，2003年《美国药品申报与法规管理》，王建英编著，中国医药科技出版社，2005年《最新药品注册技术精讲》，李钧主编，化学工业出版社，2005年《中国药品注册管理办法》，国家药品监督管理局全球药品销售状况全球畅销药品？畅销药品销售总额排名前5的企业？五大治疗领域？2006年全球药品销售状况2006年，全球药品市场销售额达6430亿美元前50强药物的总销售额达到1638亿美元，占全球药品市场的25.5%。前10位品种的销售额达到605亿美元，占前50强药物销售总额的36.9%排第一位的立普妥销售额达到了128.9亿美元可见，畅销药在医药市场中的地位举足轻重2006年全球最畅销药物立普妥（阿托伐他汀，Lipitor）：降血脂药物---Pfizer已经连续5年荣登最畅销药物榜首2001年其仅次于默沙东公司的拳头产品、同为他汀类药物舒降之（辛伐他汀，Zocor）名列第2位舒降之受到专利到期以及仿制药竞争的影响，销售额每况愈下，2006年仅有28亿美元的贡献，排在第24位舒利迭Seretide（氟替卡松/沙美特罗吸入剂，Fluticasone/Salmeterol）:哮喘及慢性阻塞肺炎---GSK销售额首次突破60亿美元，排名第2位波利维Plavix（氯吡格雷，clopidogrel）：抗凝血药---赛诺菲-安万特公司（Sanofi-Aventis）由赛诺菲-安万特公司（Sanofi-Aventis）研制，百时美施贵宝公司（Bristol-MyersSquibb）获得该药在美国市场的销售权，该药2006年为两家公司贡献了61.9亿美元的销售收入第4位的美罗华（利妥昔单抗，Rituxan）、第5位的阿法依泊汀（EpoetinAlfa，Epogen）、第8位的赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin）2005年全球最畅销药物阿托伐他汀钙，122亿美元，HMG-CoA还原酶抑制剂（辉瑞）专利于2010年3月到期硫酸氢氯吡格雷，62.1亿美元，血小板聚集抑制剂（葛兰素史克）沙美特罗/氟替卡松，53.4亿美元，β2受体激动剂和糖皮质激素相结合（赛诺菲-安万特，百时美施贵宝）苯磺酸氨氯地平，47.1亿美元，钙离子拮抗剂（辉瑞）埃索美拉唑镁肠溶片，46.3亿美元，质子泵抑制剂（阿斯利康）辛伐他汀，44亿美元，HMG-CoA还原酶抑制剂（默沙东）奥氮平，42亿美元，多巴胺、组胺、5-HT受体拮抗剂（礼来）兰索拉唑，40亿美元，质子泵抑制剂（武田）普伐他汀，38.2亿美元，（专利过期）缬沙坦，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（诺华）畅销药品销售总额排名前5的企业2006年辉瑞公司葛兰素史克公司赛诺菲-安万特公司阿斯利康公司罗氏公司辉瑞公司2006年辉瑞公司业绩全球畅销药前50强中，辉瑞公司的产品占据了6个除了立普妥和络活喜之外，还有抗抑郁药左洛复（舍曲林，Zoloft）、抗关节炎药西乐葆（塞来昔布，Celebrex）、勃起功能障碍治疗药万艾可（西地那非，Viagra）和抗组胺药仙特明（西替利嗪，Zyrtec）上述药物总销售收入高达251.35亿美元葛兰素史克公司2006年葛兰素史克公司业绩入围前50强排行榜的产品也有6个，总销售收入为167.1亿美元除了排在第2位的抗哮喘药Advair/Seretide和第20位的2型糖尿病治疗药文迪雅（罗格列酮，Avandia/Avandamet）外，其余产品均排名靠后。其中包括癫痫及双相情感障碍治疗药利必通（拉莫三嗪，Lamictal）、抗抑郁药安非他酮（Bupropion，Wellbutrin）、止吐药枢复宁（昂丹司琼，Zofran）和疱疹治疗药万乃洛韦（伐昔洛韦，Valtrex）赛诺菲-安万特公司2006年赛诺菲-安万特公司业绩其有6个产品进入全球畅销药物50强排行榜，入围产品的销售收入总计达155.6亿美元。抗血栓药依诺肝素钠（Enoxaparin，Lovenox）是该公司表现最好的品种，同比增长了26.4%，销售额达到32.1亿美元。乳腺癌、非小细胞肺癌治疗药泰索帝（多西他赛，紫杉特尔，Taxotere）销售额为23.1亿美元，同比增长了21%。阿斯利康公司2006年阿斯利康公司业绩有5个产品进入了全球畅销药物前50强排行榜，入围产品的总销售收入达139.33亿美元除了抗溃疡药耐信（Nexium）以外，还包括：抗精神病药富马酸喹硫平（Seroquel）、降血脂药罗伐他汀（Rosuvastatin，Crestor）、高血压治疗药琥珀酸美托洛尔（Metoprololsuccinate，Toprol-XL/Seloken）和乳腺癌治疗药瑞宁得（阿那曲唑，Arimidex）罗氏公司2006年罗氏公司业绩有5个产品进入到全球畅销药物前50强排行榜，入围产品的总销售收入达135.44亿美元3个单抗类抗肿瘤药增长迅速：利妥昔单抗（Rituximab，MabThera）销售同比增长了15%、乳癌治疗药赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin）大幅增长81%、结直肠癌治疗药阿瓦斯丁（贝伐单抗，Avastin）增长了76%。由于全球出现禽流感恐慌，各国政府纷纷采购，抗流感药物达菲（奥司他韦，Tamiflu）近两年增长迅猛，2006年销售21.5亿美元，增长了68%。血液调节药倍他依泊汀（NeoRecormon）则下降了1%，也有18.2亿美元的销售收入五大治疗领域（2006年）前五大治疗领域的药品销售总额达到了929.07亿美元2006年总销售收入排第1位的治疗类别是精神疾病类药物，高达240.9亿美元精神疾病类药物已经连续3年问鼎此项桂冠位次最前的是礼来公司的治疗精神分裂药物再普乐（奥氮平，Zyprexa），2006年全球销售额43.6亿美元，居第10位（2005年42亿美元，居第7位）五大治疗领域（2006年）抗肿瘤用药从2005年的第3位升至2006年的第2位，销售总额达232.24亿美元这是由于得到3个单抗类抗肿瘤药销售增长的强劲推动，包括：美罗华（利妥昔单抗，MabThera/Rituxan）、赫赛汀（曲妥珠单抗，Herceptin）和阿瓦斯丁（贝伐单抗，Avastin）这一治疗领域内的“重磅炸弹”药物还有诺华公司的慢性髓样白血病治疗药格列卫（伊马替尼，Gleevec/Glivec）、赛诺菲-安万特公司的泰索帝（多西他赛，Taxotere）和乐沙定（奥沙利铂，Eloxatin）、阿斯利康公司的瑞宁德（阿那曲唑，Arimidex）五大治疗领域（2006年）降血脂药名列第3位从2005年的第2位降至06年的第3位，销售总额177.18亿美元，主要原因是默沙东公司的舒降之（辛伐他汀，Zocor）销售额急剧下滑该领域的拳头产品包括阿斯利康公司的可定（罗伐他汀，Crestor）抗高血压药名列第4销售收入达140.45亿美元。辉瑞公司的络活喜（氨氯地平，Norvasc）、诺华公司的代文（缬沙坦，Diovan）、默沙东公司的科素亚（氯沙坦钾，Cozaar/Hyzaar）、阿斯利康公司的倍他乐克（琥珀酸美托洛尔，Toprol-XL/Seloken）五大治疗领域（2006年）名列第5的是呼吸系统用药2006年的销售收入为138.3亿美元该治疗领域的拳头产品除了舒利迭（氟替卡松/沙美特罗）还包括：默沙东公司的哮喘治疗药顺尔宁（孟鲁司特，Singulair）、惠氏公司的幼儿肺炎疫苗（MultivalentConjugateVaccine，Prevnar）、勃林格殷格翰公司的思力华（噻托溴铵，Spiriva）。05年医药工业和医药商业的企业排名情况和集中度中国医药企业的集中度偏低資料來源：南方医药经济研究所,东方证券2005年排名公司名称销售收入（亿元）公司名称销售收入（亿元）1扬子江药业集团101中国医药集团总公司2722哈尔滨药集团90上海医药股份有限公司1253石家庄药集团61湖北九州通集团有限公司1114华北药集团45安徽华源医药股份有限公司825天津金耀药业集团43广州医药有限公司816东北药集团39南京医药股份有限公司817新华药业集团38重庆医药股份有限公司538天津中新药业集团33重庆桐君阁股份有限529修正药业集团31天津中新药业集团股份有限公司4410西安杨森药业集团30山东海王银河医药有限公司41集中度1937医药工业医药商业药品重复申报愈演愈烈医药行业的重复建设严重资料来源：SFDA,东方证券排名产品名称获准生产批文数目1葡萄糖注射液3092注射用头孢呋辛钠1933注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠1744氯化钠注射液1735葡萄糖/氯化钠注射液1706注射用头孢曲松钠1457乳酸左氧氟沙星注射液1308克林霉素磷酸脂注射液1249吉他霉素片12010注射用更昔洛韦110中国和美国医药企业数量比较中国医药企业数量多且规模小資料來源：东方证券批发企业数量零售企业数连锁药店数量每家连锁药店的家数中国3507,0007,445230,000600300美国1,60020余家小于10家，3家占领90%市场份额60,615162,454医药行业规模（亿美元）医药工业企业数量医药商业2020年中国将成为世界第二大医药市场資料來源：IMS,东方证券在世界各国医药市场中的排名不断上升排名国家排名国家排名国家排名国家1美国1美国1美国1美国2日本2日本2日本2中国3德国3德国3德国3日本4法国4法国4法国4德国5意大利5意大利5意大利5法国6英国6英国6英国6意大利7西班牙7西班牙7中国7英国8加拿大8加拿大8西班牙8西班牙9墨西哥9中国9加拿大9加拿大10中国10墨西哥10墨西哥10韩国2001200520102020新药的创制阶段新药的研究阶段：自由度较大新药的开发阶段：严格按照新药申报规定，逐项落实新药的研究阶段新药的开发阶段侯选药物特异的药理学效应合理的药代动力学行为尽可能低的不良反应稳定的化学性质优良的药物新药的研究与开发涉及的学科领域药物化学药理学药剂学以及相关基础学科有机化学生物化学分子生物学分析化学无机化学科学计算机新药创制的主要因素药物靶标的确定过氧化酶体增殖受体PPAR---Ⅱ糖尿病、肥胖活性评价系统的建立体外酶或受体的试验细胞水平试验离体器官的作用整体动物体内实验先导化合物的发现新发现的对某种靶标或模型呈现明确药理活性的化合物来源于天然产物、化学合成品、生物合成品等先导化合物的结构优化Leads---drugcandidates---drug药物的开发阶段临床前试验药学：结构的确证、原料药的制备和质量标准、制剂配方及方法、制剂质量标准生物学：药效学、急毒和长毒、特殊毒性试验、药代动力学、一般药理学等申请临床研究：研究中的新药申请IND临床试验Ⅰ期临床研究：10-20人，健康志愿者，研究候选药物在人体耐受性和药代动力学行为，药物最大耐受量，生化指标和酶学活性的变化，临床指征和药物的安全范围，为Ⅱ期临床做准备Ⅱ期临床研究：50对患者，随机双盲对照，对比治疗研究Ⅲ期临床研究：300对患者，随机双盲对照，判断候选药物的疗效和不良反应申报新药：新药申请NDA药物化学中涉及的基本概念药效团pha