变态反应性支气管肺曲菌病(ABPA)

变态反应性支气管肺曲菌病(ABPA)定义•变态反应性支气管肺曲菌病，又称为变应性支气管肺曲霉病(ABPA)，是一种由烟曲霉诱导，发生于非免疫受损个体的超敏性疾病，以机体对寄生于支气管内的烟曲霉(Af)发生变态反应为主要特点，其特征为对存在于支气管分支的烟曲霉抗原呈现免疫应答，并引起肺浸润和近端支气管扩张。ABPA常常成为临床上哮喘难以控制的因素之一，有研究结果显示，重症哮喘与真菌感染存在着密切的关系。流行病学特征好发人群：•1.最常见于哮喘和囊性纤维化的患者中，在支气管哮喘病人中约占1~20%，在难治性哮喘病人占的构成比可达7-14%，在肺囊性纤维化(CF)病人中约占2~15%。•2.发病年龄：临床上以20-40岁多见，性别无明显差异。•3.发病季节：湿润、温暖气候或冬季室内条件下高发。•4.多数患者有特异性体质，对多种食物及药物过敏。病因和发病机制：1.变应原的刺激作用：曲霉是引起ABPA的主要致病菌，尤其以烟曲霉最常见，对曲霉敏感的特应质个体吸入高浓度烟曲霉的孢子，进入气道后发育长出菌丝，菌体释放出变应原和蛋白酶，损害黏液纤毛的清除功能，破坏气道上皮细胞，并激活肺的天然免疫，导致炎症细胞的浸润，激发速发相和迟发相的炎症反应。•真菌被证实可诱发呼吸道变态反应疾病。世界范围内最常见的致敏真菌为交链孢霉、芽枝菌、曲霉和青霉。其中曲霉是导致哮喘发作的重要因素，曲霉菌为条件致病菌，引起人类感染的曲霉菌中以烟曲霉为最常见，约占80%~90%。、•烟曲霉菌孢子在环境中广泛分布并能导致人类各种疾病，可表现为侵袭性支气管肺曲菌病、过敏性支气管肺曲霉病，肺曲霉菌球等，以及各种形式的讨敏性疾病如哮喘样反应和曲霉菌性哮喘。2．免疫反应机制：上述炎症反应可促进细胞因子、趋化因子和生长因子的大量释放，同时曲霉抗原递呈给T细胞，激活Th2细胞反应。释放的Th2细胞因子可促进曲霉特异性IgE的合成、肥大细胞脱颗粒及显著的嗜酸粒细胞浸润，从而介导组织损伤以及气道的修复、重塑等病理过程。3．遗传易感性：研究结果显示，人类白细胞抗原(HLA)DR-2的存在及HLA-DQ2序列的缺失与ABPA的发病有相关性。此外，IL-10启动子多态性、表面蛋白A基因多态性、IL-4ɑ链受体多态性等也与ABPA的易感性及发病有关。临床表现：1.一般具有特应性，有曲霉菌抱子、阴暗、潮湿和通风不良环境接触史。2.首先表现有感冒样症状，如发热、寒战、头痛、肌痛、乏力等。典型的发作常见症状有喘息、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、低热及消瘦等。有31％-69％的患者可咳出褐色或黑色黏液痰栓。在ABPA加重时常出现难以控制的哮喘症状。3.查体：轻症和缓解期ABPA患者可无明显异常，重症和发作期时可听到哮鸣音，15％患者可听到粗湿啰音，少数患者可有杵状指。重症患者可出现肺实变、肺不张、肺动脉高压、呼吸衰竭等并发症的体征。实验室检查•1.外周血象：嗜酸细胞计数升高，在未经糖皮质激素治疗的患者中为10-25%。•2.Af抗原皮内试验：双相反应，包括20分钟内见到一典型速发相的风团和红晕，消退后，接着在4-8小时后出现一红斑和硬结，24小时后消退，这些迟发相反应处活检报告有IgG,IgA和C3，提示有III型变态反应存在。实验室检查•3.血清Af沉淀抗体阳性，血清总IgE水平及IgE-Af,IgG-Af升高。其中血清总1gE水平与病情活动密切相关。•4.痰液检查：（1）痰的性状：典型的痰为坚实的棕色粘液痰栓，痰中可检出嗜酸粒细胞和夏科结晶。（2）细胞学检查：痰嗜酸粒细胞增多，约60%的ABPA患者痰栓中可检出曲霉。（3）确诊的ABPA患者，痰曲霉培养的阳性率不很高，只略高于50%。有痰中分离培养出来的由霉属不能诊断为体内形成的菌落或侵袭性霉菌，因为鼻咽腔和实验室污染经常发生。影像学检查：•胸部X线示：:游走性的浸润影，均匀实变影。局限肺不张及“牙膏”样、“指套”样阴影(多提示中心性支气管扩张)等。•CT示：中心性支气管扩张，表现为病变局限在中线内侧2/3肺野内，可呈①串珠样改变;②印戒环形改变;③念珠状管样实变;④支气管壁增厚;⑤双轨征;⑥支气管内液平面。病变主要发生于上叶，右侧多于左侧。肺功能检查表现为阻塞性或限制性通气功能障碍，在疾病初期疾病缓解后肺功能可恢复到原来水平，但随着病程延长，一秒用力呼吸容积（FEV1）不断下降。未经治疗者，60%-70%发生支气管壁慢性炎症、管壁增厚、管腔阻塞和广汗性肺纤维化。肺活检：在临床、血清学和胸部影像学检查均不能作出ABPA的诊断时，进行肺活检是必要的。ABPA病理学特征：富含嗜酸细胞的非干酪性肉芽肿和中心性支气管扩张。由于疾病的反复发作，常导致受累的段或亚段支气管呈囊性扩张而远端支气管正常的中心性支气管扩张，扩张的支气管内充满粘液和纤维，管腔内有曲霉菌丝，但无菌丝侵入气道壁及肺组织。支气管及肺组织中可有嗜酸细胞、单核细胞的浸润，但周围血管炎很轻，血管壁也没有抗体及免疫复合物的沉积。诊断标准(1)哮喘史；(2)Af抗原皮内试验即刻反应阳性；(3)血清总IgE水平升高(417kU／L)；(4)Af沉淀抗体阳性；(5)影像学检查：发现固定或游走的肺部浸润影；（6）在出现肺部浸润影时，外周血嗜酸性粒细胞计数升高(1.0×109／L)；(7)血清IgE-Af和／或IgG-Af水平升高；(8)中心型支气管扩张•分类：根据有无第8项，分为：血清阳性型(ABPA-S)和中心性支气管扩张型(ABPA.CB)。ABPA-S符合第1-7项诊断标准，最低的主要标准：(1)哮喘史(2)Af抗原皮内试验速发反应阳性;(3)血清总IgE水平升高;(4)与有哮喘而不伴有ABPA的患者比较，血清IgE-Af、IgG-Af水平升高。诊断流程：(1)对所有哮喘患者都应常规进行曲霉过敏原皮试检查，皮试阴性者继续随访，每2年重复皮试检查；(2)皮试阳性者继续查血清总[gE水平，按照1000IV／ml、500—1000IU／ml和500IU／ml区别对待；(3)血清总IgE1000IU／ml的患者，应通过x线胸片、高分辨率CT、烟曲霉特异性IgG／IgE、外周血嗜酸粒细胞计数、烟曲霉沉淀抗体以及肺功能检查等以明确ABPA的诊断，并进行相应的治疗；(4)500IU／ml≤血清总IgE≤1000IU／ml的患者，应继续检查烟曲霉特异性IgG／IgE，如果明显增高应当密切随访，每6周复查一次血清总[gE水平，如果其升高至1000IU／ml以上可按照ABPA进行治疗；(5)如果上一步骤中烟曲霉特异性IgG／IgE水平不高，或者血清总IgE500IU／ml的患者，则以后每年复查1次IgE水平以随访观察。鉴别诊断：•变应性肉芽肿性血管炎：本病是一种以哮喘、变应性鼻炎、嗜酸性粒细胞增多和全身性血管炎为特征的疾病。临床表现：呼吸系统主要表现：70％以上患者有变应性鼻炎、鼻息肉、副鼻窦炎和哮喘等，肺外表现即系统性血管炎累及全身各脏器，其中以神经、肌肉及皮肤受损为最常见，诊断标准(1)哮喘；(2)外周血E0S增多，白细胞分类0.1；(3)除哮喘和药物过敏反应外的过敏史。•肺嗜酸粒细胞浸润症：由变应性疾病、寄生虫感染、肿瘤或药物等引起大量EOS集聚到肺，造成肺组织EOS的广泛浸润，也称为肺EOS增多综合征。临床症状有咳嗽、胸闷、气促和哮喘样发作。胸部影像学表现为肺部片状或云雾状浸润阴影，并以一过性、游走性阴影为多见。•外源性变应性肺泡炎：又称变应性肺炎，是一组免疫介导的肺疾病。易感者反复吸人致敏物质引起肺组织过敏反应，形成肉芽肿病变，可发展为肺间质纤维化。诊断EAA的重要依据是患者的职业史、家庭史以及环境中变应原接触史。支气管肺泡灌洗液中以CD8+为主的淋巴细胞显著增多是本病的特征性改变。肺活检显示肺间质弥漫性淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞和浆细胞浸润，可见非坏死性肉芽肿形成。同时结合影像学改变、肺功能及相关实验室检查可明确诊断。分期：•I期:急性期。具备本病的各种典型改变，泼尼松治疗效果好；•II期:缓解期。胸部X线所见和血清总IgE维持正常6个月以上，患者的哮喘症状多数仅靠支气管扩张剂及吸糖皮质激素即可控制；•III期:复发加重期。可表现为急性发作症状，但约33%的患者复发是无症状的.仅出现血清总IgG的成倍升高或肺部浸润影；•IV期:激素依赖哮喘期。患者进入此期后，哮喘症状必须依靠口服糖皮质激素来控制，即使症状缓解也难以停药；•V期:肺间质纤维化期。患者均出现不可逆的肺损害，包括不可逆的肺功能异常、慢性支气管炎症状和肺纤维化，最终多因呼吸衰竭或肺心病而死亡。临床表现和胸部影像改变缺乏关联，病人可能前来就诊时就己经发生包括支气管扩张在内的不可逆肺损伤。而早期诊断和治疗急性发作可能减少不可逆肺损伤的发生。治疗：•治疗目的：保护气道和肺组织的正常结构及功能，包括控制急性症状、抑制机体对Af抗原的变态反应、在Af定居于气道内前将其清除等。•治疗原则：早期诊断与治疗发作期ABPA，防止支气管扩张的发生。治疗方法1.糖皮质激素。首选口服：既可抑制亢进的免疫反应，又可有效控制炎症，为ABPA急性期最有效的常规治疗药物。(1)治疗方案：目前尚无统一的治疗剂量及疗程。文献报道了2种有效的治疗方案，第1种方案为泼尼松0.5mg·kg-1·d-1，治疗l-2周后改为隔日1次再持续6-8周，然后每2周减量5～l0mg至停药，每6～8周复查血清总IgE水平和x线胸片，以观察疗效；第2种方案为泼尼松0.75mg·kg-1·d-1，持续6周，然后0．5mg·kg-1·d-1持续6周，之后每隔6周减量5mg，持续治疗总疗程至少6一12个月，每6-8周复查1次血清总IgE水平并持续1年，从而确定患者血清IgE浓度的基线值。对于不能停用激素的Ⅳ期患者应尽可能使用最小剂量，可采用隔日给药的方式维持。(2)随访和监测：给予糖皮质激素治疗后，应每6周随访1次并检测血清总IgE水平和x线胸片。治疗的目标并非使血清总IgE降为正常，因为即使ABPA患者完全缓解，也只有少数人血清Ig恢复至正常。治疗后患者血清的总IgE水平较治疗前降低35％一50％即提示治疗反应满意。治疗过程中应当进行监测，预防糖皮质激素的不良反应。达到完全缓解的患者应每6个月复查一次血清IgE，1年后每年复查1次血清IgE。当血清IgE水平升高到基线值的2倍时提示ABPA复发加重。吸入性皮质激素：和其他哮喘患者不同，ABPA对于常规剂量的吸人性糖皮质激素反应并不满意。目前临床常用的吸入糖皮质激素布地奈德和氟替卡松对ABPA的疗效并不清楚。吸入性糖皮质激素具有潜在的增加气道真菌寄生的可能，同时也可能会增加机体对Af的致敏性。2.抗真菌治疗•伊曲康唑为首选药物。伊曲康唑有糖皮质激素减量作用，研究证实200mg伊曲康唑每日顿服、16周可以较安慰剂组糖皮质激素用量减少50%，血清总IgE降低至少25%，目前多适用于糖皮质激素疗效不佳者。但是也有研究显示，应用伊曲康唑治疗变态反应性支气管肺曲霉菌病可以提高患者的整体疗效，降低血清IgE水平，但对于患者肺功能的改善、减少口服激素的剂量及增加患者运动耐量的效果尚不确定，仍需更多高质量的随机对照研究证实。如患者胃酸低，伊曲康唑的吸收将会减少，因而在饭前1小时或饭后2小时服用，效果较佳。•一项回顾性分析提示：伏立康唑对肺囊性纤维化合并ABPA有效，可减少糖皮质激素用量和降低IgE水平，但对肺功能的影响似乎不明显。尚未见到卡泊芬净和米卡芬净用于ABPA的报道。3.其他治疗：–一般治疗：祛痰剂、抗变态反应类药物和其它口服或吸入型药物及体位引流对清除支气管分泌物也有效；另外，支气管灌洗治疗可清除痰栓。–控制哮喘：ABPA患者很多有哮喘病史，除了之前提到的吸人糖皮质激素，支气管扩张剂也常常使用。但无哮喘患者常用的白三烯受体拮抗剂的使用经验。–抗IgE单克隆抗体：IgE显著升高是ABPA的一个重要特征，抗IgE抗体(omalizumab)具有潜在治疗价值。个案报告显示在肺囊性纤维化患者合并的ABPA，使用抗IgE单克隆抗体可明显改善患者的临床症状和