卵巢癌

卵巢恶性肿瘤董菊颖教授昆明医学院第三附属医院妇瘤科前言卵巢恶性肿瘤为女性生殖器官常见恶性肿瘤之一，近年来，发病呈上升趋势。70%的患者就诊时已属晚期，70%不能治愈，死亡率居妇科恶性肿瘤之首，五年生存率一直徘徊在25%-30%左右。目前尚缺乏有效暄早期诊断方法。蚏着宫颈晌、子宫䆅膜癌诊治方法的进展，卵䷢癌已成为妇科恶性肿瘤中严重威胁䦇女健康暄疾病。一、发病因素：生育史、排卵年数、乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌家族史、放射线接触史、病毒感染等可能为其诱因。二、诊断：早期诊断困难（一）病史：40-60岁好发、腹胀、卵巢功能障碍、腹块（卵巢癌三联征）（二）妇检（三合诊）：包块大小、质地、（实性50%为恶性）、活动度、后穹隆结节、绝经后可及卵巢综合征（PMOPS）、青春前卵巢增大、腹水。（三）、辅助检查：细胞学（阴道、腹水）、后穹隆穿刺病检（必要时）、B超、CT、X线、MRI、腹腔镜、胃肠镜、肿瘤标记物（CA125、CA199、AFP、HCG、CEA等）。染色体常出现二倍体或三倍体核型。三、组织学分类：1973年WHO统一分类，SCULLY1992年补充分类。(一）上皮性：浆液性：良性、交界性、恶性。黏液性：良性、交界性、恶性。子宫内膜样：良性、交界性、恶性。透明细胞肿瘤：良性、交界性、恶性。移行细胞肿瘤：Brenner瘤、交界性、恶性及移行细胞癌。混合性：良性、交界性、恶性。未分化癌未分类上皮肿瘤鳞状细胞癌（二）、生殖细胞肿瘤：无性细胞瘤内胚窦瘤胚胎癌绒毛膜上皮癌畸胎瘤（良性、未成熟畸胎瘤）多胚瘤混合性生殖细胞肿瘤（三）、性索间质肿瘤：颗粒细胞-间质细胞瘤支持细胞-间质细胞瘤两性母细胞瘤环管状性索瘤脂质细胞瘤未分类肿瘤（四）、生殖细胞性索间质肿瘤：性母细胞瘤、未分化（五）、卵巢网状瘤（六）、间皮细胞瘤（七）、未定类型肿瘤：可能来自午非氏管的卵巢肿瘤、小细胞癌、肝细胞样癌。（八）、卵巢转移癌（九）、非特异性软组织肿瘤（十）、恶性淋巴瘤（十一）、未分类肿瘤（十二）、性腺母细胞瘤（十三）、瘤样病变（十四）、非妊娠滋养细胞疾病四、临床特点（一）上皮性：40-60岁好发，浆液性囊腺癌占卵巢恶性肿瘤的40%，1/2-1/3为双侧，囊内多见乳头，易腹腔种植，预后差。黏液性囊腺癌占卵巢恶性肿瘤的3-10%，，肿瘤常较大，破裂后在腹腔形成假黏液瘤，预后较好。内膜样癌占卵巢恶性肿瘤的20%，半数为双侧，20%伴子宫内膜癌，预后较好。透明细胞癌好发于40-70岁，约25-50%合并子宫内膜异位症。（二）生殖细胞肿瘤：多发生于青少年，常为单侧，实性，占卵巢恶性肿瘤的3-5%，。无性细胞瘤可合并两性畸形及染色体异常，第二性征发育差，有时血清LDH、HCG升高，对放化疗敏感，预后好，五年生存率可达90%。内胚窦瘤恶性程度极高，生长迅速，AFP升高，对化疗敏感。未成熟畸胎瘤呈囊实性，可向良性逆转，预后与病理分级有关，对化疗敏感。（三）性索间质肿瘤：颗粒细胞瘤占卵巢恶性肿瘤的5-10%、90%为单侧，好发于生殖年龄或绝经后，为高雌激素功能性肿瘤。青春期前可出现性早熟、乳房肿胀、阴道流血，偶合并子宫内膜癌。五、分期:1987年FIGO分期Ⅰ期：病变局限于卵巢Ⅰa：病变局限于一侧卵巢，包膜完整，表面无肿瘤，无腹水Ⅰb：病变局限于双侧卵巢，包膜完整，表面无肿瘤，无腹水Ⅰc：Ia或Ib期病变已穿出卵巢表面；或包膜破裂；或在腹水或腹腔冲洗液中找到恶性细胞Ⅱ期：病变累及一侧或双侧卵巢，伴盆腔转移Ⅱa：病变扩展或转移至子宫或卵管Ⅱb：病变扩展至其它盆腔组织Ⅱc：Ⅱa或Ⅱb病变，肿瘤已穿出卵巢表面；或包膜破裂；或在腹水或腹腔冲洗液中找到恶性细胞Ⅲ期：病变累及一或双卵巢，伴盆腔以外种植或腹膜后淋巴结或腹股沟淋巴结转移，肝浅表转移Ⅲa：病变大体所见局限于盆腔，淋巴结阴性，但是腹腔腹膜面有镜下种植Ⅲb：腹腔腹膜种植瘤直径≤2cm,淋巴结阴性Ⅲc：腹腔腹膜种植瘤直径2cm，或伴有腹膜后或腹股沟淋巴结转移Ⅳ期：远处转移，胸水存在时需找到恶性细胞；肝转移需累及肝实质注意：Ic及Ⅱc，如细胞学阳性，应注明是腹水还是腹腔冲洗液；如包膜破裂，应注明是自然破裂或手术操作时破裂六、转移：直接种植、蔓延，淋巴转移，血循转移。七、治疗：以手术为主的综合治疗,强调规范化。（一）、手术治疗：无论病期早晚均应进行，其优点为：（1）准确分期（2）明确病理诊断（3）最大限度切除肿瘤，早期可根治；中晚期可减少肿瘤负荷及耐药细胞，改善机体状况，提高生存质量，并为术后化疗、放疗创造条件。（二）手术分期步骤、要求：全面正确分期是完成治疗的基础，要求切口足以切除肿瘤，充分暴露膈顶，取腹水或腹腔冲洗液细胞学检查。自上而下探查膈顶、肝、脾、肾、腹主动脉旁淋巴结、腹膜、左右结肠侧沟、大网膜、膀胱反折腹膜、子宫直肠窝及子宫附件。1、手术原则、范围（1）原则：无论肿瘤大小、有无腹腔种植，均应最大限度地切除肿瘤（肿瘤细胞减灭术），使其达到理想的细胞减灭术（残余肿瘤直侄2cm）（2:早期应行䅨子宫、双附件、䤧盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫；晚期病人应根据机体情况及承受能力选择不同种类的手术方式（细胞减灭；间隔肿瘤细胞减灭术）。年轻患者保留生育功能的条件：Ia期、肿瘤〈10cm、分化好或交界瘤、腹水或腹腔冲洗液（-）、大网膜及对侧卵巢活检（-）；可随访:生殖细胞肿瘤，因对化疗敏感，不论分期早晚均可保留子宫及对侧卵巢。2、手术种类（1）细胞减灭术（2）间隔肿瘤细胞减灭术：晚期肿瘤初次手术未切净，经化疗数疗程后再手术。（3）二次探查术（Secondlookoperation）：指术后一年内行6-8疗程化疗后，临床及物理、实验室检查无复发迹象，达到临床完全缓解，为准确判定疗效、了解病灶是否存在，避免长期化疗的毒性而施行二次手术探查，根据二探结果决定终止化疗或更换化疗方案。美国M.D.Anderson医院对246例Ⅲ-Ⅳ期上皮性卵巢癌行二探术，发现113例有残留病灶，50例镜下有病灶，83例镜下阴性者1/4以后复发，因此认为二探术不能达到上述目的，但可了解化疗效果，提供以后治疗方案。生殖细胞肿瘤及交界瘤可不行二探术。（4）二次细胞减灭术：指完成初次手术及化疗后复发，再次行二次细胞减灭术。也适用于二探（+）及病情进展再手术。价值：化疗结束至复发间隔越长（1年）越有利；病灶切净或2cm者有利；术前诱导化疗有效者，二次细胞减灭术的效果好。有肝、脾、肾实质转移，肾静脉旁、腹主动脉旁淋巴结转移，小肠根部病灶固定，腹膜大面积弥散性病灶或粟粒状病灶，膈下大片病灶者不适宜行二次减灭术。（三）、化疗为卵巢癌术后主要辅助治疗之一，需建立在理想手术基础上才能发挥较好的疗效。术前估计切除困难者可先行1-2疗程化疗，使肿瘤缩小，提高手术切除率（新辅助化疗）。1、常用的有效药物有CTXIFOTSPAHMMDDPCBPADMKSMMMC5-FUBLMVCRTAXTPT等。2、常用方案：依病理类型而定，联合化疗优于单药。一般6个疗程，晚期可8个疗程。（1）上皮性CAP方案：CTX500mg/m2+NS100mlivd1ADM30-40mg/m2或EADM（表阿霉素）50-60mg/m2ivd1DDP60-70mg/m2+NS100mlivd1间隔3-4周PC方案:DDP75mg/m2+NS100mlivd1CTX750mg/m2+NS100mlivd1（水化、利尿、止吐，间隔三周）TP方案：TAX135或175mg/m2，静滴24小时或3小时（预处理）DDP75mg/m2ivd2或+NS2000mlIP间隔28天或周疗：TAX60-80mg/m2静滴1小时d1,8,15DDP75mg/m2ivd2间隔28天TC方案：TAX：同TP方案CBP300-400mg/m2+5%GS500mlivd2间隔28天复发或耐药卵巢癌的二线化疗，根据初治对铂类药物的反应及停药时间长短，选择不同化疗方案。铂敏感组：指铂类药物治疗后缓解6个月以上复䏑者。仍䏯选用以蓂类为主暄联合化斗。耐药组：指蓂类药物治疗后缓解期6个月或治斗中肿瘤进展者。应选用与铂类无交叉耐药的新药。TPT方案：拓扑替康（Topotacan）TPT1.25mg/m2iv30分d1-5，间隔28天EP方案：VP1660-70mg/m2ivd1-5DDP20mg/m2ivd1-5或CBP100mgivd1-5间隔28天IEP方案VP1660-70mg/m2或100mgivd1-3DDP30mgivd1-3IFO2givd1-3Mesna400mg于IFO给药后0、4、8小时ivd1-3（2）生殖细胞肿瘤：对化疗敏感VAC及PVB方案，因疗效不如BEP及IEP方案，现已不用。BEP方案：BLM20mg/m2ivd2,9,16qw总量不超过300mg（终身极量）VP16100mgivd1-5DDP20mg/m2ivd1-5间隔4周IEP方案:为一线耐药方案IFO1.2g+NS500mlivd1-5，Mesna400mg于IFO给药后0、4、8小时ivd1-5VP16100mg+NS500mlivd1-5DDP20mg/m2+NS100mlivd1-5间隔4周（3）性索间质肿瘤：低度恶性，预后好，可选择上皮癌及生殖细胞肿瘤化疗方案，即CAP或BEP。目前后者也作为首选。3、腹腔化疗（intraperitanealChemotherapyIPC）根据卵巢癌以腹盆腔种植转移的生物学行为，向腹腔内灌注抗癌药物，使其与肿瘤直接接触，通过扩散、渗透对肿瘤起到杀伤作用。随着腹腔化疗药代动力学的研究进展，证实IPC同外周静脉化疗(intravenousChemotherapyIVC)相比，有明显药代动力学优势。IPC可使药物在腹腔保持高浓度，比静脉给药高出10-100倍。部分药物可通过毛细血管和淋巴管进入肝、腹膜后淋巴结，起到杀伤作用。因药物仅能渗透到肿瘤表面1-3mm，故适合微小病灶。IPC理想药物应具备有效、吸收慢、腹膜渗透性强、对腹膜刺激小、能直接或经代谢杀灭肿瘤细胞、毒性小，即有效、大分子脂溶性大、腹腔吸收慢的抗癌药物如DDP、CBP、TAX等。4、化疗新药紫杉醇（TAX）：抑制细胞微管蛋白解聚，与DDP、ADM等无交叉耐药。1996年美国GOG进行了TP与PC方案对Ⅲ-Ⅳ期卵巢癌疗效比较，证明TP方案3年存活率比PC方案高出10%，目前国际上已将TP方案作为卵巢癌术后一线化疗。主要毒性有高敏反应（用药时需预处理）、周围神经毒性、脱发、中度血液学毒性。托普替康（Topotecan）或和美新（Hycamtin）为半合成喜树碱类似物，通过抑制拓扑异构酶I影响DNA双链修复而起抗癌作用，对卵巢癌耐药者有效率为13-25%与TAX、DDP无明显交叉耐药。主要毒性为血液学毒性，Ⅲ-Ⅳ度中性粒细胞和血小板减少各为60-80%和20-30%。多西紫杉醇（Docetaxel）为紫杉醇类药物，对铂耐药卵巢癌有效率为24-29%，我国推荐剂量60-75mg/m21hiv（预处理）为减低毒性试用周疗，25-40mg/m2.周*3周，间隔3-4周重复，主要毒性为粒细胞减少、水潴留、过敏反应。奥沙利铂（Oxaliplatin）为第三代铂类化合物，对耐药者的有效率为29%，剂量为130mg/m2iv2h，间隔3-4周，主要毒性为神经毒性（特殊感觉神经病变），但有剂量蓄积作用，当剂量540mg/m2时加重。阿霉素脂质体（Doxil）阿霉素脂质体可通过肿瘤的异常血管，将高浓度的阿霉素输送至肿瘤组织中，提高抗肿瘤效果。最大耐受量是50mg/m2，有效率25%，心脏毒性较阿霉素小，主要毒性为手足综合征，既往用过阿霉素者，心脏有蓄积作用吉西他宾（Gemcitabine）通过抑制DNA修复起抗癌作用。作为第二线药物治疗卵巢癌有效率为15-20%，多用周疗800-1000mg/m2连续3周，21天重复，主要毒性为粒细胞和血小板减少。（四）放射治疗1、体外照射为卵巢癌术后辅助治疗之一，用于肿瘤〈2cm，无腹水，无放疗史。（1）全腹照射固定野照射，范围上自横膈上1-2cm，