PDF-肺癌分子靶向治疗药物的研究进展

显著性，与笔者过去研究相似［５］。治疗组中有５例在随后的病程中死于各种并发症，提示在胸腺素α１治疗时消化道大出血仍是最常见的并发症，可能与胸腺素α１治疗虽能提高ＰＴＡ水平，但仍不能到达正常有关。但治疗组与对照组比较，病死率显著降低，显示胸腺素α１的应用可有效提高患者的生存率。胸腺素α１可抑制病毒复制，降低病毒复制水平［６］，这也能减少炎症因子的释放，减少对肝细胞的损害。由于时间所限，尚未观察到此结果，有待临床进一步验证。［参考文献］［１］　中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会．病毒性肝炎防治方案［Ｊ］．中华肝脏病杂志，２０００，８（６）：３２４－３２９．［２］　梁扩寰，李绍白．肝脏病学［Ｍ］．第２版．北京：人民卫生出版社，２００３．９７８．［３］ＫｏｕｔｔａｂＡＭ，ＧｏｌｄｓｔｅｉｎＡＬ，ＬｉｕＭ，ｅｔａｌ．ＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎＢａｎｄＴｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓｉｓｅｎｈａｎｃｅｄｂｙｔｈｙｍｉｃｈｏｒｍｏｎｅｓ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９８，１６（２）：９７－１０５．［４］ＧｏｌｄｓｔｅｉｎＡＬ．Ｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｙｍｏｓｉｎα１［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＩｎｖｅｓｔ，１９９４，１２（６）：５４５－５４７．［５］　吴　亮，王　颖，张振刚，等．胸腺素α１（日达仙）治疗重症肝炎临床观察［Ｊ］．中西医结合肝病杂志，２００３，１３（６）：３３５－３３６．［６］　ＬｉａｏＹＦ．Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｔｈｙｍｏｓｉｎα１ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９８，２７（１３）：１３８３－１３８７．肺癌分子靶向治疗药物的研究进展于世英（华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心，武汉　４３００３０）［摘　要］　分子靶向治疗是治疗肺癌的新途径。分子靶向治疗药物包括：表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）抑制药、肿瘤血管生成因子（ＶＥＧＦ）受体抑制药、细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制药、ＲＸＲ受体抑制药等，分子靶向治疗药物单药治疗肺癌的疗效尚不理想，但其不良反应显著低于细胞毒类化学药物，具有很高的临床价值。［关键词］　分子靶向治疗；肺癌；化学药物治疗［中图分类号］　Ｒ９７９．１３；Ｒ７３４．２　　　［文献标识码］　Ａ　　　［文章编号］　１００４０７８１（２００６）０７０６５４０３　　肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，８０％的肺癌患者在诊断后１ａ内死亡，５ａ生存率１４％。肺癌发病率和病死率居高不下，迫切期望人们突破传统思维，寻求新的治疗方法。当前的肺癌综合治疗优化模式，虽然可以在一定程度上改善肺癌整体治疗水平，但是目前肺癌的治疗仍然不理想。肺癌细胞的浸润转移生物学特性意味局部手术和放射治疗（放疗）难以根除浸润转移的肺癌细胞，而细胞毒性化学药物治疗（化疗）无选择性，在杀伤癌细胞的同时也杀伤增殖的正常细胞。因此，探索新的治疗方法是提高肺癌治疗水平的重要途径。分子靶向治疗是治疗肺癌的新途径。分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生、发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段。人们期望分子靶向治疗象现代战争中巡航导弹，能自动寻敌精准定点杀灭癌细胞；或象现代战争中精确钻地炸弹，能定向阻断癌细胞增殖转移信号传导，破坏癌细胞代谢；或像现代战争中节点打击，能阻止肿瘤新生血管的生成，断绝癌细胞生长所需的血液及养分供给。研究用于肺癌的分子靶向治疗药物包括：表皮［收稿日期］　２００６０３２０［作者简介］　于世英（１９５５－），女，四川绵阳人，主任医师，教授，硕士，从事临床肿瘤学研究工作。电话：[phone]，Ｅｍａｉｌ：[e-mail]。生长因子受体（ＥＧＦＲ）抑制药、肿瘤血管生成因子（ＶＥＧＦ）受体抑制药、细胞周期素依赖性蛋白激酶抑制药、维生素Ａ衍生物Ｘ受体（ＲＸＲ）抑制药、蛋白酶体抑制药、Ｐｉｖａｎｅｘ、ＴＬＫ２８６、环氧化酶（ＣＯＸ２）抑制药、血小板源性生长因子（ＰＤＧＦ）受体抑制药、癌基因治疗、肿瘤疫苗等。其中靶向作用于ＥＧＦＲ酪氨酸激酶的小分子抑制剂及单克隆抗体，靶向作用于肿瘤血管生成因子（ＶＥＧＦ）受体的单克隆抗体，均已获批准临床治疗非小细胞肺癌［１］。１　ＥＧＦＲ抑制药　ＥＧＦＲ是研究最深入的肿瘤生长因子受体之一。ＥＧＦＲ在非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）的阳性表达率为３０％～９０％，其过度表达率与肿瘤细胞的增殖、复发转移、肿瘤血管生成、化疗及放疗抗拒等一系列恶性生物学行为密切相关。ＥＧＦＲ的生物特性使其成为肺癌治疗新靶点。目前，临床应用的ＥＧＦＲ抑制药的客观疗效虽然低于强烈化疗药物的疗效，但毒性反应显著低于化疗药物。吉非替尼（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ，Ｉｒｒｅｓａ，易瑞沙，ＺＤ１８３９）是ＥＧＦＲ的酪氨酸激酶（ＥＧＦＲＴＫ）的靶向抑制药，其通过阻断ＥＧＦＲ的信号传导途径，抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成。吉非替尼治疗晚期ＮＳＣＬＣ的肿瘤缓解率９％～３７％，症状缓解率３５％～４２％。·４５６·ＨｅｒａｌｄｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅＶｏｌ２５Ｎｏ７Ｊｕｌｙ２００６与细胞毒类化疗药物比较，吉非替尼对肺癌脑转移和脑膜转移治疗有效［２～４］。吉非替尼治疗ＮＳＣＬＣ的疗效存在显著个体差异，腺癌、女性、不抽烟、东方人种亚组患者的获益率明显高于其他对照组。ＩＳＥＬ临床试验结果显示，吉非替尼治疗组与安慰药组比较，肿瘤缓解率和治疗失败时间有显著优势，中位生存期和１ａ生存率差异无显著性。亚组分析显示，吉非替尼治疗不吸烟和东方人种亚组的生存期显著优于安慰药对照组。截至２００５年１２月，我国报道吉非替尼的临床试验１６项，共治疗晚期ＮＳＣＬＣ患者７６８例，可评价病例７５９例。患者年龄范围２４～８３岁；女性占４１．１１％；腺癌占５５．８６％，肺泡细胞癌占６．０６％；９７．４％患者既往化疗失败，脑转移５７例（７．５％）。我国临床试验结果显示，完全缓解１．７１％（０．０％～１１．４％），部分缓解２３．８５％（１５．６％～３７．５％），疾病稳定３６．８％，临床获益达６２．３４％。不良反应皮疹５４．１１％，腹泻２７．７９％，肝功能异常６．８％，间质性肺炎０．２６％。华中科技大学同济医学院附属同济医院ＥＡＰ试验的亚组分析结果显示，不吸烟、腺癌、女性患者的临床获益率显著优于对照组。与细胞毒类化疗药物比较，吉非替尼治疗口服用药不仅方便，而且不良反应轻。主要不良反应是皮肤反应、腹泻、肝功能异常。皮肤反应大多是Ⅰ度、Ⅱ度，腹泻多为Ⅰ度。据统计，吉非替尼的Ⅲ度不良反应总发生率≤８％，而第３代细胞毒类化疗药物仅Ⅲ／Ⅳ度的骨髓抑制的发生率就达３０％～４０％。吉非替尼在我国临床试验的不良反应统计结果显示，皮疹５４．１１％，腹泻２７．７９％，肝功能异常６．８％，间质性肺炎０．２６％。埃罗替尼（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ，Ｔａｒｃｅｖａ，ＯＳＩ７７４）是作用于ＥＧＦＲＴＫ的另一种靶向抑制药［５］。Ⅱ期临床试验研究结果显示：肿瘤缓解率１２．３％，疾病稳定率３８．６％。埃罗替尼单药治疗细支气管肺泡癌的Ⅱ期临床试验结果，肿瘤缓解率２６％。埃罗替尼治疗组与安慰药组随机对照的ＢＲ２１临床试验结果显示，肿瘤缓解率分别为８．９％和＜１．０％（Ｐ＜０．０１），中位生存期分别为６．７和４．７个月（Ｐ＜０．０１）。埃罗替尼较安慰药显著提高肿瘤缓解率及显著延长患者的生存时间的作用。２００４年１１月，美国ＦＤＡ批准埃罗替尼用于治疗晚期ＮＳＣＬＣ。《美国ＮＣＣＮ肺癌指南》２００６年版将埃罗替尼列为晚期ＮＳＣＬＣ的二线或三线药物［１］。西妥昔单抗（Ｃ２２５）是特异性作用于ＥＧＦＲ的ＩｇＧ１单克隆抗体。与抑制ＥＧＦＲ酪氨酸激酶的小分子化合物比较，该药的最大特点是无论单药治疗还是与化疗或与放疗联合，都能在ＥＧＦＲ表达阳性的癌细胞发挥明显的抗癌作用，显著增加化疗或放疗的疗效。多项临床试验结果显示，吉非替尼和埃罗替尼等作用于ＥＧＦＲ酪氨酸激酶的小分子化合物，均与化疗或放疗或相加或协同作用。研究还发现，西妥昔单抗可能与化疗产生协同作用，甚至还可能逆转化疗耐药性。西妥昔单抗与放疗联合可能延长晚期癌症患者的生存时间。研究发现，影响ＥＧＦＲ抑制药的其他因素包括ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２或Ｈｅｒ３的表达水平。Ｈｅｒ２或（和）Ｈｅｒ３高表达，具有增强Ｈｅｒ１的作用。ＥＧＦＲ表达状况与ＮＳＣＬＣ患者对表皮生长因子受体抑制剂的疗效的关系未得到肯定，但与ＥＧＦＲ基因突变密切相关［６～１１］。日本Ｎａｋａｍｕｒａ最近研究报道，Ｍｅｔａ分析１８项研究２９７２例ＮＳＣＬＣ患者资料，ＥＧＦＲ过度表达率４８％。不同组织学类型的ＥＧＦＲ过度表达率不同，腺癌３９％，鳞癌５８％，大细胞癌３８％，其他类型３２％。系统分析结果显示，ＥＧＦＲ过度表达与生存率无关。在１８项研究中，６项研究显示ＥＧＦＲ过度表达与生存率降低有关，２项显示增加生存率。研究发现，ＮＳＣＬＣ患者对ＥＧＦＲ抑制药的疗效与ＥＧＦＲＴＫ区域的基因突变有关。ＥＧＦＲＴＫ区域的基因突变多集中于外显子１８，１９，２０和２１。数据显示ＮＳＣＬＣ患者发生ＥＧＦＲ基因突变率可达３３．３％（１８／５４），其中肺腺癌中为４８．６％（１７／３５）。２００５年１０月７日，美国食品药品管理局（ＦＤＡ）通过Ｇｅｎｚｙｍｅ公司检测ＮＳＣＬＣ患者ＥＧＦＲ基因突变指导临床用药。建立适用于临床常规检测ＥＧＦＲ基因突变的分子诊断技术，尤其是石蜡组织标本ＥＧＦＲ基因突变检测技术，有助于临床指导准确选择ＥＧＦＲ抑制药分子靶向治疗的优势人群。２　肿瘤血管生成抑制药　肿瘤血管生成在肺癌的发生发展过程中起着非常重要的作用。抑制肿瘤血管生成的抑制药有：①天然的抑制药，如血管抑素（ａｎｇｉｏｓｔｔａｔｉｎ）和内皮抑制素（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）；②内皮生长因子或内皮生长因子受体抑制药，如贝伐单抗（ａｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，Ａｖａｓｔｉｎ）和凡德他尼（Ｚａｃｔｉｍａ，ＺＤ６４７４）；③非特异性抑制药，如沙利度胺（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、鲨鱼软骨（ｓｈａｒｋｃａｒｔｉｌａｇｅ）、ＴＮＰ４７０等。贝伐单抗是抑制血管生成的单克隆抗体。该药针对的是血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）。它通过与ＶＥＧＦ结合，阻止和减弱ＶＥＧＦ与血管内皮细胞表面受体的结合，从而抑制内皮细胞增殖和新生血管生成，进而起到抗肿瘤作用。贝伐单抗联合化疗，可增加肿瘤缓解率，延长患者生存时间。ＥＣＯＧ４５９９试验随机对照研究贝伐单抗＋泰素／卡铂（ＴＰ）方案化疗与单用ＴＰ方案化疗治疗８７８例ＮＳＣＬＣ，结果显示两组患者的肿瘤无进展，生存期分别为６．４和４．５个月，两组患者的中位生存期分别为１２．５和１０．２个月［１２，１３］。由于前期试验结果显示，肺鳞癌患者接受贝伐单抗治疗后，严重出血发生率较高，因此不推荐用于肺鳞癌。Ｓａｎｄｌｅｒ报道贝伐单抗＋ＴＰ方案化疗可延长非鳞癌ＮＳＣＬＣ患者的生存期延长约２０％。贝伐单抗推荐用药方法为５～１５ｍｇ·ｋｇ１，静脉滴注，每２周重复给药。贝伐单抗的耐受性好，主要不良反应是头痛、低热和皮疹。少数患者出现高血压、蛋白尿，严重不良反应是伤口愈合延缓（发生率１％），用于结肠癌患者罕见发生肠穿孔及出血。然而，贝伐单抗只会针对血管生成素来对抗癌细胞，所以不会增加一般化疗治疗常见的不良反应，如恶心，呕吐、脱发及血细胞降低等。３　多靶点联合抑制药　肺癌的发生发展过程涉及多基因、多环节、多步骤，癌细胞的信号传导调控网络系统错综复杂，肿瘤血管及淋巴管生成营养供给、癌细胞转移等过程及调控更是扑朔迷离。据理论推测，如果阻断癌细胞生长过程中的一个靶点或一条通路，可能因为未能完全阻断信号传导通路，或因旁路代偿机制活跃等复杂原因，而难以理想控制肿瘤增殖及转移。临床上，除伊马替尼用于胃肠道间质肿瘤（ＧＩＳＴ）或慢性髓性白血病（ＣＭＬ）外，目·５５６·医药导报２００６年７月第２５卷第７期前作用于单一靶点的分子靶向治疗药物不仅疗效有限（大多数单药的有效率约在１０％），而且个体之间的疗效差异较大