XXXX-3-24-中药现代化研究进展-湖北

2012-3-24中药现代化研究进展张伯礼中国中医科学院天津中医药大学22医药产业发展现状中药现代化建设成绩组分中药研究进展名优中成药二次开发报告内容3一、医药产业发展现状—新世纪的支柱产业和经济增长点2010年22001997年43002003年7000世界医药市场的总销售额（亿美元）─国际24大制药公司每年合计市场资本约1.8万亿美元─成为继IT银行电传视讯后第四大创利支柱产业其利润率高居各行业榜首，达17.2%，显著高于占据第二位的电讯业（8.1%）和第三位的计算机产业（7.3%）4全球医药市场继续保持快速增长发展势态334036203870427049805590601064307120010002000300040005000600070008000199920002001200220032004200520062007销售额（亿美元）5我国医药产业规模持续增长2010年医药工业完成总产值1.25万亿元，比2005年增加8101亿元，年均增长23.1%完成工业增加值3760亿元，年均增长18.1%，高于GDP增速和全国工业平均增速实现利润总额1215亿元，年均增长28.1%，比“十五”提高8.3个百分点，效益增长快于产值增长61996年-2010年中药工业总产值234.5313.3374.0385.0493.0600.7732.2949.0962.71183.21444.31728.61965.92560.03514.00.0500.01000.01500.02000.02500.03000.03500.04000.0199619971998199920002001200220032004200520062007200820092010亿元2010年医药工业总产值1.25万亿元7我国医药产业发展存在的问题我国人口占全世界22％,但医药产业产值约占全球7％95%以上化药是仿制药，难以承受国际竞争的强烈冲击企业规模小,创新能力低，缺少具有自主知识产权的“重磅炸弹”整体上创新不足，自主创新产品少,国际市场竞争力弱8创新中药是国家重大战略需求复方中药具有历史悠久、经验丰富传统优势凭经验组方，科技基础薄弱创新中药理论基础研究不足，缺乏先进的中药新药设计方法等问题，导致创新中药研发滞后2012年3月7日温总理：“我支持天津成为中医药的研发中心”从国家战略层面重视中医药发展深化医改为中医药发展带来契机，中医药发展为医改提供重要动力中西医并重是我国卫生工作长期坚持的基本方针中医药在我国具有独特优势，具有不可替代性。无论在理念上还是实践上，中医药对于疾病的预防、治疗、康复以及健康促进都发挥了很大作用—2012-3-12，陈竺部长三论中医药发展医改应充分发挥中医药的作用提高中医药服务能力中医药事业发展的政策环境和社会环境越来越好，但也面临许多困难和挑战当前对中医药来说，已形成两个“倒逼机制”，中医药行业要认真思考，积极应对中医药还要讲“包容”，善于学习融会理论新知，借鉴先进技术方法，为中医药创新发展服务。王国强部长论中医药1212九五十五十一五近十五年中药现代化发展规划1998年中药科技产业基地建设规划2002年中药现代化发展纲要2005年中医药创新发展规划纲要2006年创新药物重大专项中药现代化产业行动创新药物和中药现代化创新药物重大专项二、中药现代化进展131322个中药现代化科技产业基地第一批：1个，1998年，四川第二批：2001年8个，吉林、云南、贵州、江苏、湖北等第三批：2005年13个，天津、浙江、江西、陕西、广西等国家财政投入近11亿元，带动地方投入达25亿元14141515一批中药现代化科技产业基地建成一批现代中药企业拔地而起一批先进仪器和技术推广应用一批现代中药大品种应运而生一批中药法规标准颁布执行一批省市制定了中药发展规划一批多学科研究团队已经形成一批高层次论文在国外发表一批国外研究机构开展了中药研究中药现代化取得的进展161.现代化中药企业上海凯宝药业梧州制药正大青春宝天士力宛西制药步长制药17172010年销售额过10亿元中药企业30家北京同仁堂天津天士力中新药业河北神威河北以岭步长集团山西亚宝云南白药贵州益佰东阿阿胶四川蜀中太极集团华润三九康美药业江苏康缘扬子江金陵药业江苏苏中江西仁和济民可信江中制药李时珍医药集团马应龙药业河南宛西修正药业吉林敖东珍宝岛梧州制药成都地奥182010年中国制药工业百强榜2010年我国制药百强企业行业属性化学原料药2522.97%中药制药3029.61%生物制剂43.62%192.中药质量控制工控网轨道式I/O高速容错以太网检测仪表•T123•T123•T123•T123•T123•T123•T123操作站计算机控制系统过程控制服务器生产历史数据库-追溯每批数据质量数据管理操作站•T123•T123•T123•T123•T123•T123•T123监控系统开放接口与高级应用近红外光谱在线检测全程质量控制系统质量分析202122123456789101112131415161718192021222324252627282930313233AU0.0000.0100.0200.0300.0400.0500.0600.0700.0800.0900.1000.1100.1200.130分钟0.005.0010.0015.0020.0025.0030.0035.0040.0045.0050.0055.0060.0065.0070.0075.0080.00红参指纹图谱9-Re,Rg1,12-Ra1,13-Rf,14-Rb1,15,16-Ro,Rc,17-Rb2,18-Rb3,19-Rg2,20-Rh1(?)21-Rd,22-Malonyl-Rb2/Rb3(?)23-29未知可能为Rg6/Rk3/Rh4/F4等,30-20(R)Rg3,31-20(S)Rg3,32,33-Rk1/Rg56-Ro,Rc23红参药材指纹图谱相似度检验≥0.9024红参提取物指纹图谱相似度检验≥0.9025成品指纹图谱相似度检验≥0.90与中检所对照品比较26新药产出与研发投入不成正比，传统的新药研究模式受到挑战二、复方药物是21世纪新药研发的重要方向2727NATREVDRUGDISCOV,DDT等著名杂志认为多成分组合药物将成为未来治疗药物的主流复方药物设计已成为新兴的药学研究前沿针对不同靶点，对已上市单分子药物组合设计，研发治疗复杂性疾病新药。FDA批准的复方制剂量逐年上升FDAApprovedFDCs56615NatureReviewDrugDiscovery,2009,8:111;NatureBiotechnology,2009,7:659;DrugDiscoveryToday,2009,14:579;28复方药物研发的前沿技术多靶点药物是复方药物的基础网络药理学支持复方药物的发现NatureChemicalBiology,2008,11:682系统筛选药物组合物已上市药物组合网络调控PNAS,2003,100:7977;NatureReviewDrugDiscovery,2009,8:286第418次香山科学会议—组分中药研讨会3030类别组方层次中医理论质控用量疗效传统中药饮片+↓++植物药成分-↑+现代中药有效组分+↑++药物研究思路之比较组分中药研究进展3131设计+实验构效关系药效筛选化学药物中医理论+实验临床经验植化-药效传统中药药物研制模式3232经验+设计+实验现代中药标准组分组分配伍植化组效关系优化设计药效现代中药研制模式33提取分离优化设计配伍理论传统中药现代中药活性评价体内过程作用机制建立了以组分配伍研制现代中药的方法张伯礼，王永炎等.中国天然药物，2003，3(5):269~27234提出理念建立方法搭建平台提出组分配伍研制现代中药的理念，实现从饮片配伍到组分配伍转变，搭建现代中药研究技术平台。重点研究中药组分体内过程，建立了组分中药系列关键技术，总结了组分中药研发的新模式。以药物间相互作用为切入点，结合临床评价，明确作用模式与网络调控机制，完善组分配伍创制现代中药理论体系。相互作用作用模式网络调控G19990544002005CB523402012CB518400973方剂配伍规律研究项目199920052011方剂配伍规律研究配伍优化体内过程创新模式3535丹参水溶性组分丹参脂溶性组分三七皂苷类组分HOHOCH2CHCOOHOHCHOHOHOHOHOOCOCHCH2OHOHCOOHOHOCHCHCOCHCH2OHOHOCOOH丹参素原儿茶醛丹酚酸BHOHOCH2CHCOOHOHCHOHOHOHOHOOCOCHCH2OHOHCOOHOHOCHCHCOCHCH2OHOHOCOOH丹参素原儿茶醛丹酚酸B丹参素丹酚酸B人参皂苷Rg1人参皂苷Re三七皂苷R1OOHOGlcGlcGlcGlcOOHHOOGlcGlcOOHHOOGlcGlcRhaOOHHOOGlcGlcXyl人参皂苷Rb1人参皂苷Rg1人参皂苷Re三七皂苷R1OOHOGlcGlcGlcGlcOOHHOOGlcGlcOOHHOOGlcGlcRhaOOHHOOGlcGlcXyl人参皂苷Rb1人参皂苷Rb1人参皂苷Rg1三七皂苷R1OOO丹参酮ⅡA复方丹参方主要化学组分复方丹参方物质基础和作用机理研究3636复方丹参方组分组效关系丹酚酸类多靶点丹参酮类三七皂苷冰片扩冠抗氧化抑制交感活性雌激素样活性抗炎抑制平滑肌增殖钙拮抗抗凝血心肌保护FanGW,etal.JSteroidBiochemMolBiol.2009WangH,etal.JEthnopharmacol.2005LuT,etal.DrugMetabDispos.2008ChangYX,etal.JChromatogrA.2008WangY,etal.MedBiolEngComput.2008LiuH,etal.DrugMetabDispos.2009MaoHP,etaLJEthnophamacol2009ZhaoFR,etal.Phytomedicine2009P-gpBBB下丘脑冰片3737组分配伍寻优序号配伍组合评价指标缺血范围（%）冠脉血流量变化率(%)心肌钙蛋白(ng/mL)1A+C+E17.502±5.14792.97±14.723.61±1.162B+C+D19.578±8.10982.09±15.174.96±1.513B+C+E18.015±6.71386.65±14.012.36±0.984A+C+D+F13.034±5.016111.32±9.662.87±0.875B+D+E+F16.991±7.849100.08+12.453.36±1.306A+C+E+F15.473±6.135103.49±8.712.91±0.723838基线等比增减设计方法理论基础：Box的调优运算(EVOP)，变量采用2k设计适用：组分相对明确的配比寻优基线（药典比例）00maxmaxX+YXY方剂组分10/010/110/610/101/100/1010/3效应评价在体水平细胞水平离体水平张伯礼，等.一种适用于中药小复方配比优选设计方法的建立.中国实验方剂学杂志，2003，9（3）：1~33939各组对模型犬心肌组织TTC染色缺血范围的影响注：与模型组比较：*p0.05**p0.01组别n量(g/kg)缺血区/左室(%)缺血区/全心(%)假术组50.632±1.413**0.442±0.988**模型组529.026±5.32418.994±3.09510/051.3118.188±7.14911.030±4.52910/151.3118.246±5.11810.604±1.87110/351.3114.166±5.446*8.692±3.27110/651.3114.082±6.297*8.046±