免疫学精选课件肿瘤免疫

2020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院1内容提要肿瘤抗原机体抗肿瘤免疫效应机制肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫诊断和治疗2020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院2肿瘤抗原肿瘤抗原（tumorantigen）泛指在肿瘤发生、发展过程中新出现或过度表达的抗原物质。机体产生肿瘤抗原的可能机制为：基因突变细胞癌变过程中使原本不表达的基因被激活抗原合成过程的某些环节发生异常胚胎时期抗原或分化抗原的异常、异位表达某些基因产物尤其是信号转导分子的过度表达外源性基因（如病毒基因）的表达2020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院3肿瘤抗原的分类根据肿瘤抗原特异性的分类肿瘤特异性抗原（tumorspecificantigen,TSA）肿瘤相关抗原(tumorassociatedantigen,TAA)根据肿瘤抗原产生机制的分类突变抗原、病毒诱发的肿瘤抗原、自发肿瘤抗原、胚胎抗原、分化抗原、过度表达的癌基因产物2020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院4肿瘤特异性抗原TSA仅表达于肿瘤组织，而不存在于正常组织。此类抗原多通过肿瘤在同种系动物间的移植而被证实，故也称为肿瘤特异性移植抗原（tumorspecifictransplantationantigen,TSTA）或肿瘤排斥抗原（tumorrejectionantigen,TRA）。化学或物理因素诱生的肿瘤抗原、自发肿瘤抗原和病毒诱导的肿瘤抗原等多属此类。2020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院52020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院62020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院72020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院8肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原指存在于肿瘤组织或细胞，同时正常组织或细胞也可表达的抗原物质。此类抗原在肿瘤细胞的表达量远超过正常细胞。胚胎抗原、分化抗原和过度表达的癌基因产物等多属此类。2020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院9突变抗原机体受到化学致癌剂或物理辐射等作用，某些基因发生突变而表达新抗原（如MUM-1抗原和P53等）。此类肿瘤抗原的特点是：免疫原性弱、特异性强、高度异质性。同一种化学致癌剂或物理辐射诱发的肿瘤，在不同种系、同种系的不同个体、甚至是同一个体的不同部位，其免疫原性各异。由于突变的肿瘤抗原间很少有交叉成分，故应用免疫学技术诊断和治疗此类肿瘤有一定困难。2020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院10病毒诱发的肿瘤抗原能够诱发肿瘤的病毒主要包括DNA病毒和RNA病毒，尤其是逆转录病毒。这类肿瘤抗原与化学、物理因素诱发突变的肿瘤抗原不同，无种系、个体和器官特异性，且具有较强的免疫原性。此类肿瘤抗原虽由病毒基因所表达，但与病毒本身基因表达的产物有区别，故被称为病毒相关的肿瘤抗原，常见者如SV40病毒转化细胞表达的T抗原、人类腺病毒诱发肿瘤细胞表达的E1A抗原等。2020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院11一些与肿瘤相关的病毒2020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院12自发肿瘤抗原自发肿瘤是指迄今尚未阐明其发生机制的肿瘤，人类大部分肿瘤属于此类。自发肿瘤表达的抗原大部分可能仍属突变抗原，但其基因突变的诱因不详。此类肿瘤抗原具有明显的肿瘤特异性；部分类似于病毒诱发的肿瘤，具有共同抗原；某些自发肿瘤抗原是由所谓“沉默基因”（silentgene）在细胞恶变时表达。黑色素瘤抗原MAGE1～MAGE-12等属自发肿瘤抗原。2020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院13胚胎抗原正常情况下胚胎抗原（fetalantigen）仅表达于胚胎组织，发育成熟的组织并不表达。常见的胚胎抗原有甲种胎儿球蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonicantigen,CEA）、胚胎性硫糖蛋白抗原（fetalsulfoslycoproteinantigen,FSA）等。胚胎抗原是最早用于肿瘤免疫学诊断和免疫学治疗的靶抗原。由于个体发育过程中对此类抗原已形成免疫耐受，故难以诱导机体产生针对胚胎抗原的杀瘤效应。2020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院14机体抗肿瘤免疫效应机制抗肿瘤体液免疫机制补体的溶细胞效应抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应抗体的免疫调理作用抗体封闭肿瘤细胞表面某些受体抗体干扰肿瘤细胞粘附作用2020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院15机体抗肿瘤免疫效应机制抗肿瘤细胞免疫机制CD4+T细胞CD8+T细胞γδ+T细胞NK细胞巨噬细胞2020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院16肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤抗原的缺陷和抗原调变肿瘤特异性抗原与正常细胞表面蛋白的差异很小，甚至仅个别氨基酸不同，且表达量较低，故其免疫原性非常弱，难以诱发机体产生有效的抗肿瘤免疫应答。某些肿瘤细胞能表达大量TAA，但多系胚胎期的正常成分，机体对其存在先天性免疫耐受，同样也不能有效激发机体免疫应答。此外，免疫细胞或分子可能使某些肿瘤抗原表位减少或丢失，从而逃逸免疫系统识别和杀伤，此现象称为“抗原调变（antigenmodulation）”2020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院17肿瘤的免疫逃逸机制MHC抗原的表达异常肿瘤细胞MHC-Ⅰ类分子表达缺陷或降低，同时可异常表达非经典MHC-Ⅰ类分子（如HLA-G、HLA-E等）。经典MHC-Ⅰ类分子缺失可致抗原提呈障碍，影响肿瘤特异性CTL活化和抗肿瘤效应；NK细胞表面KIR识别肿瘤细胞表面异常表达的非经典MHC-Ⅰ类分子，从而启动抑制性信号，抑制NK细胞的胞毒作用肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤细胞抗原被“封闭”或“覆盖”肿瘤抗原可被某些非特异性成分（如唾液粘蛋白等）覆盖，或被封闭性因子（blockingfactor）“封闭”，从而干扰免疫细胞对肿瘤抗原的识别和杀伤。封闭因子可能是：①封闭抗体（blockingantibody）,其可与肿瘤细胞膜抗原结合，并封闭之；②可溶性肿瘤抗原，它可与淋巴细胞表面特异性抗原识别受体结合；③抗原-抗体复合物2020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院19肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤抗原的加工、处理和提呈障碍某些肿瘤细胞（如人小细胞肺癌细胞）不能将MHC-Ⅰ类分子-抗原肽复合物转移至癌细胞表面；某些肿瘤细胞内LMP-1、LMP-2和TAP表达低下。上述情况均导致肿瘤抗原的加工、处理和提呈障碍，使肿瘤细胞逃逸机体免疫机制的攻击。肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤细胞协同刺激分子表达异常肿瘤细胞表面B7等协同刺激分子表达低下或缺乏，不能为CTL提供协同刺激信号(第二活化信号)，导致CTL无能或凋亡肿瘤细胞的“漏逸”和“免疫刺激”在体内仅出现少量肿瘤细胞的情况下，其非但不能激发机体产生免疫应答，反可刺激肿瘤细胞不断生长，此即免疫刺激（immunostimulation）；而一旦肿瘤迅速生长，机体免疫系统又无足够能力清除大量肿瘤细胞，此即肿瘤“漏逸”(sneakingthrough)2020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院21肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤细胞分泌免疫抑制性因子近期发现，肿瘤细胞可分泌IL-10、TGF-β、VEGF和PGE2等，可抑制DC前体细胞发育，阻止其向成熟DC分化；抑制DC（尤其肿瘤浸润部位DC）表达MHC-Ⅱ类分子和B7。在上述因子作用下，DC能诱导TIL对肿瘤抗原的耐受。此外这些因子还下调其他免疫细胞功能，有利于肿瘤细胞逃逸免疫攻击2020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院22肿瘤的免疫逃逸机制Fas/FasL抵抗肿瘤细胞可表达FasL，而活化的CTL表达Fas，故二者结合可介导肿瘤抗原特异性CTL凋亡，使肿瘤逃逸CTL的特异性杀伤效应。另外，肿瘤细胞往往高表达多种癌基因产物（如Bcl-2家族），这些分子能抵抗由活化CTL介导的瘤细胞凋亡，利于瘤细胞异常增生。2020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院23肿瘤的免疫逃逸机制TIL的异常或信号转导异常在诱导活化肿瘤浸润的淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocyte,TIL）治疗肿瘤时，已发现部分TIL不能被活化，其表面CD3分子ζ链缺失，某些信号转导分子（如Src、Syk家族的PTK）、IL-2和IL-2R等表达降低。2020/2/2电子科技大学生命科学与技术学院24肿瘤的免疫诊断和治疗肿瘤的免疫诊断：测定肿瘤标记物、宿主对肿瘤抗原的免疫应答和肿瘤患者免疫功能状态。肿瘤标记物通常指TAA、TSA、激素、酶（同功酶）等，已在临床实践得到应用的有：检测AFP用于诊断原发性肝癌；检测CEA用于诊断某些消化道肿瘤；检测CA199用于诊断胰腺癌。肿瘤的免疫治疗：主动、被动、基因