免疫抑制患者肺部感染诊治

呼吸内科刘红艳随着器官移植的开展,实体肿瘤化放疗,免疫抑制剂广泛使用,免疫抑制患者(ICH)不断增多,感染成为影响这类患者病程和愈后的最主要因素，其中又以肺部感染最常见，成为呼吸内科临床医生在日常诊治工作中经常会遇到的问题。目前临床对于ICH肺部感染多采取经验性抗感染治疗，处置颇为混乱，没有规范可循。由于ICH患者并发肺部感染病情重且极易恶化，常在时间上不容许反复更换经验性抗感染治疗方案。多种经验性治疗药物的大量使用又加重了ICH患者的重要器官功能的损害，加速了患者发生MODS的进程。多种因素导致了ICH肺部感染的高病死率。目前仍是我国肺部感染临床诊治的难点和热点问题。非特异性免疫•物理屏障：皮肤、呼吸道黏膜等天然屏障；•体液因子：血清中的溶菌酶、补体、干扰素等；•细胞成分：粒细胞、巨噬细胞、NK细胞等免疫效应细胞。特异性免疫•T细胞介导的细胞免疫：Th(CD4+)、Tc/Ts(CD8+)、Tdth、Tm等；•B细胞介导的抗体反应：免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgE、IgD等。按基础状态分：•原发疾病：各种免疫缺陷症、AIDS等；•损伤免疫功能的疾病：如实体肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等；•医源性免疫防御机制损害：免疫抑制药物、细胞毒药物、大剂量激素、放射线治疗、手术、器官移植等。按发生机制分：•非特异性免疫机制损害：天然屏障破坏、吞噬细胞减少、补体缺乏及功能缺陷等；•特异性免疫机制损害：体液免疫缺陷（多发性骨髓瘤、慢淋、获得性低球蛋白血症等）；细胞免疫缺陷（淋巴瘤、AIDS、器官移植、长期激素治疗者等）；联合免疫缺陷。常见原因相关感染T细胞缺陷AIDS、先天性T细胞缺陷、淋巴瘤、结节病、病毒感染、结缔组织病、器官移植后、使用激素后胞内菌感染(李斯特菌、军团菌、分支杆菌)、疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、寄生虫B细胞缺陷骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、手术后、肝硬化、烧伤、肠道疾病、先天性或获得性丙球蛋白缺乏、脾功能缺陷、镰状细胞贫血真菌(PCP、念珠菌、隐球菌)、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、沙门菌、寄生虫(类圆线虫、弓形虫)、弯曲弧菌、贾第鞭毛虫粒细胞缺乏白血病、化疗、AIDS、Felty综合征(类风湿关节炎合并脾肿大和白细胞减少)、药物毒性肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌、曲霉菌、念珠菌、其他真菌粒细胞趋化性受损糖尿病、酒精中毒、尿毒症、何杰金病、创伤(烧伤)、结缔组织病等金黄色葡萄球菌、念珠菌、链球菌粒细胞杀伤作用受损慢性肉芽肿症、髓过氧化物酶缺陷金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、念珠菌、曲霉菌、球拟酵母菌补体缺乏先天或获得性缺乏金黄色葡萄球菌、奈瑟菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌脾切除术后肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、沙门菌、二氧化碳嗜纤维菌解剖学结构异常（物理屏障破坏）静脉或尿道置管、切开、黏膜溃疡、瓣膜功能不全、吻合口瘘定植病原、院内耐药菌特异性免疫缺陷非特异性免疫缺陷【1】BettsRF,ChapmanSW,PennRL,etal.[M].5thed.Philadelphia:Lip2pincottWilliams&Wilkins,2003.化疗药物毒性糖尿病尿毒症物理屏障破坏淋巴瘤结节病器官移植激素骨髓瘤急性淋巴细胞白血病AIDSAIDS结缔组织病结缔组织病烧伤烧伤脾切除术后脾功能缺陷非特异性免疫损害如粒细胞减少或缺乏、补体缺陷、脾切除、动静脉置管等情况，以细菌性感染为主，抗生素经验性治疗是临床常用策略。特异性免疫损害如淋巴瘤、长期大量使用激素、器官移植、骨髓瘤、淋巴细胞白血病等疾病，极易出现特殊病原体（病毒、PCP、结核、寄生虫等）感染，除非病情危重，一般应在明确病原学诊断后采取目标治疗，而非首选经验性治治疗。免疫缺陷严重程度的不同对临床判断好发病原菌具有一定的指导意义。T细胞亚群计数（CD4+T）粒细胞水平粒细胞减少或缺乏的持续时间（t）IgG水平•N计数＜500×106/L，感染易感性显著增加；•N计数＜100×106/L，粒细胞相关性免疫防御机制几乎完全丧失。•10d＜t≤3周：细菌感染的风险明显增多；•t＞3周：真菌感染的风险显著增加。•IgG＜2000mg/L时感染的易感性显著增加,尤其是荚膜菌感染。•≤500×106/L:细菌性肺炎、结核(典型)、Kaposi肉瘤；•≤200×106/L:PCP、结核(不典型)、隐球菌、弓形虫感染、淋巴瘤；•≤50×106/L:CMV、非结核分枝杆菌。临床医生遇到ICH患者出现发热、肺部浸润时思路不应仅局限在感染上，不断地更改抗感染治疗方案，而应该首先排除非感染性因素的存在。ICH、发热、胸闷、两肺病变时非感染性因素30%感染70%放射性肺损伤、肿瘤肺部浸润、肺栓塞、肺水肿等1.放射性肺损伤：放射野愈大、剂量愈高、完成放射治疗时间愈短，则放射性肺损伤发生率愈高，患者近期有明确的放疗病史，诊断相对容易。2.肿瘤肺部浸润：如癌性淋巴管炎；白血病患者白细胞肺部浸润主要见于急性单核细胞性白血病和慢性淋巴细胞性白血病,发生率20%～25%。非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤引起肺部浸润比率分别为10%和20%～30%。3.肺栓塞4.急性肺水肿5.药物性肺损伤：抗肿瘤药物、胺碘酮、苯妥英钠、卡马西平、柳氮磺胺吡啶等6.其他：肺泡内出血、尿毒症、移植排斥反应、白细胞输液凝集反应等药物性肺损伤化疗药物引起的弥漫性肺泡损伤(DiffusealverolardamageDAD)是肿瘤化疗后少见的临床急症，发生率约为0.03%~3%，临床表现类似于AIP，多在用药3个月之内发生，临床表现包括干咳、呼吸困难、胸膜或胸骨下方痛、发热、呼吸浅快、限制性通气功能障碍和低氧血症等。听诊可闻及双肺啰音，偶见气胸和纵隔气肿等并发症。病情严重的患者很快发展为急性呼吸衰竭。易与一些表现为两肺弥漫性病变的感染相混淆，死亡率高达72%。各类抗肿瘤药物在临床试验和临床应用中几乎均有诱发DAD的报道，如早期用于肺癌的博来霉素、烷化剂，近年应用的吉西他滨、紫杉醇等，及最新的靶向治疗药物，如吉非替尼和厄洛替尼均可引起DAD。化疗药物引起DAD的协同因素：药物剂量、年龄、肾功能下降、治疗前肿瘤的广泛程度、联合放疗均可能在DAD的发病中具有一定的作用。其他如使用博来霉素后，吸入氧分压过高可增加肺毒性。也有研究发现，肺毒性的增加与同时应用重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）有关，但随后的研究并未证实这一点。病毒和各类病原微生物感染可能是导致化疗药物相关DAD的致病因素之一，但亦可能是DAD的继发表现。对化疗药物诱发的DAD，目前尚无诊断标准，与AIP尚无法鉴别，主要根据肿瘤药物治疗史和临床表现，常须排除其他原因所致的肺部疾病。活检病理对病情发展、分型和鉴别诊断有所帮助，可进一步排除感染、肿瘤浸润等病因。活检病理具备以下特点时可考虑抗肿瘤药物相关性肺损伤：①抗肿瘤治疗开始后不久（数小时-数周）即出现；②无法解释的呼吸衰竭；③停药并应用激素后好转（尚缺乏临床对照试验证实）。治疗：呼吸衰竭者：甲基强的松龙1000mg/d，共3天；轻型患者建议甲强龙60mgq6h【1,2】；约50%的患者应用糖皮质激素后可短暂缓解症状，但有时病情在糖皮质激素减量过程中会复发。目前，有关泼尼松应用剂量方面的研究尚未开展，多数学者建议按照1mg/kg给药，持续治疗数月（具体根据临床表现和过程确定），然后递减。注：用激素治疗前应注意除外感染。由于药物相关性肺损伤时肺间质改变明显，极易合并感染，故建议激素应与抗菌素联合应用。1.HigenbottamT,KuwanoK,NemeryB,etal.Understandingthemechanismofdrug-associatedintersititiallungdisease.BrJCancer,2004,91(suppl2):S31-S37.2.CamusP,KudohS,EbinaM.Interstitiallungdiseaseassociatedwithdrugtherappy.BrJCancer,2004,91(suppl2):S18-S23.1mg/kg河北医科大学第二医院和第三医院2006年—2008年诊治的14例药物致急性肺损伤患者的病例资料，结果显示：长春新碱引起的2例，甲氨蝶呤引起的2例，哌拉西林/他唑巴坦、美罗培南、去甲万古霉素、吗替麦考酚酯（骁悉）、硫唑嘌呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、加替沙星、头孢噻肟钠、伊曲康唑引起的各1例。用药后平均发病时间为5d。应用抗生素发病时间较早，应用免疫抑制剂等发病时间稍晚。典型临床表现：用药后短时间内出现呼吸困难、气促和低氧血症。查体可闻及Velcro啰音。胸部X线片通常显示间质和肺泡渗出。停药后应用糖皮质激素病情迅速好转。中国全科医学2009年第12卷第20期1872-1874页,1884页ICH、发热、胸闷、两肺病变时非感染性因素30%感染70%病毒真菌其它细菌放射性肺损伤、肿瘤肺部浸润、肺栓塞、肺水肿等1.细菌•免疫功能低下的任何时期均可出现细菌感染。•常见G-致病菌有铜绿假单胞菌、肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌，胃肠黏膜破损处常是革兰阴性杆菌入侵部位。•常见G+细菌为溶血性链球菌、表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌。•金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌是最为多见的细菌感染。•粒细胞缺乏和实体器官移植患者早期以G-杆菌感染最常见，经验性抗生素应选用覆盖包括铜绿假单胞菌在内的联合治疗。•判断是否需要联合抗MRSA药物前应先明确危险因素，包括静脉留置导管、呼吸道分泌物涂片镜检发现G+球菌、机械通气4d(亦有学者认为应7d)、已接受抗生素(特别是针对G-杆菌)治疗及坏死性肺炎等。2.真菌•ICH患者肺部感染中，真菌感染的比例达到了17%。•其中以侵袭性曲霉菌、念珠菌发生率最高，其他如隐球菌、肺孢子菌（PC）、地域性真菌病（组织胞浆菌病、球孢子菌病）等。•念珠菌属中，非白念珠菌如热带假丝念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌等感染率明显增加。[1]刘正印,盛瑞媛,李旭丽,等.【J】中华医学杂志,2003,83(5):399-402.•念珠菌和曲霉菌感染具一定的时间相关性。•对于接受造血干细胞移植的患者，移植后早期(30天)患者易出现中性粒细胞减少，真菌感染以念珠菌为主，而移植50天后，曲霉菌感染比例上升。•对于接受实体器官移植的患者，移植后早期(30天)和中期(30~90天)真菌感染念珠菌占绝大多数,而移植后晚期(90天)，曲霉菌感染可能性增加。•如果将免疫抑制分为AIDS和非AIDS患者两大类,在出现急性肺部感染时：AIDS患者最常见的是卡氏肺孢子菌肺炎(PCP)，非AIDS患者最常见的感染是侵袭性曲霉菌感染。[1]LoganPM,PrimackSL,StaplesC,etal[J].Chest,1995,108:1283-1287.3.病毒•人类巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、腺病毒等均可致免疫功能低下患者感染。•CMV肺炎病情重、发展快、病死率高，是ICH最常见和最重要的威胁生命的感染并发症。•是器官移植、肿瘤和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)等免疫抑制患者死亡的重要原因。•加强对长期应用免疫抑制剂治疗的ICH患者的抗体滴度监测，早期诊断和早期治疗非常重要。•预防性治疗CMV是移植术后的重要措施之一。3.其它常见病原体•结核杆菌：我国系结核病高发国家，应予高度警惕。对怀疑结核病的ICH患者应加强病原体检查。不主张早期经验性治疗。•支原体、衣原体、奴卡菌、李斯特菌、军团菌、非结核分支杆菌、寄生虫(类圆线虫、弓形虫)等。CAP（社区获得性肺炎）HAP（院内获得性肺炎）细菌及不典型病原体肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金葡菌、动杆菌、军团菌、奴卡菌、支原体、衣原体等绿脓杆菌、金葡菌、奴卡菌、军团菌真菌隐球菌、组织胞浆菌、卡氏肺孢子菌、球孢子菌、毛霉菌曲霉菌、卡氏肺孢子菌病毒带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、流感病毒等寄生虫弓形体、粪类圆线虫在免疫抑