CYP2C19和CYP2C9VKORC1基因多态性检测在临床中的应用

CYP2C19和CYP2C9/VKORC1基因多态性检测在临床中的应用陈思洽汕头大学医学院第一附属医院神经内科目录1.CYP2C19和CYP2C9/VKORC1基因介绍2.CYP2C19不同等位基因类型及临床意义3.CYP2C9/VKORC1不同等位基因及临床意义CYP2C19和CYP2C9/VKORC1基因1.CYP2C19：细胞色素P450酶2C192.CYP2C9：细胞色素P450酶2C93.VKORC1：维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1☆CYP2C19酶可影响氯吡格雷代谢☆CYP2C9/VKORC1酶可影响华法林代谢CYP2C19•CYP2C19酶，是P450药物代谢酶家族中的重要一员，存在于肝微粒体中•CYP2C19野生型等位基因：CYP2C19﹡1•存在CYP2C19﹡2～CYP2C19﹡28等多种突变等位基因•CYP2C19﹡2和CYP2C19﹡3为主要突变体，为功能缺失的等位基因•CYP2C19﹡2：外显子5第681位碱基发生GA突变（681G→681A）•CYP2C19﹡3：外显子4第636位碱基发生GA突变（636G→636A）CYP2C19不同等位基因类型1.野生型纯合子：快代谢型（中国人占42.4%）CYP2C19﹡1/﹡1：636GG，681GG﹡1﹡1636681野生型突变型CYP2C19不同等位基因类型2、野生型基因与突变基因杂合子：中代谢型（中国人占43.4%）1.CYP2C19﹡1/﹡2：636GG，681GA2.CYP2C19﹡1/﹡3：636GA，681GG681681636636野生型突变型﹡1﹡2﹡1﹡312CYP2C19不同等位基因类型3、突变基因纯合子或杂合子：慢代谢型（中国人占14.2%）1.CYP2C19﹡2／﹡2：636GG，681AA2.CYP2C19﹡3／﹡3：636AA，681GG3.CYP2C19﹡2／﹡3：636GA，681GA野生型突变型﹡2﹡2﹡3﹡3﹡2﹡3636681636681636681123Mega等发现162例健康受试者中，携带CYP2C19突变等位基因者与非携带者相比，氯吡格雷活性代谢物的浓度水平降低约32.4％，血小板抑制率降低约9％。而在另一项临床试验中，发现同样为氯吡格雷治疗，携带CYP2C19突变等位基因者与非携带者相比，因心脑血管事件死亡的相对风险增加53%（12.1%vs8.0%），支架内血栓形成的风险增加3倍。CYP2C19基因检查结果CYP2C19基因检测指导氯吡格雷用药建议快代谢（﹡1/﹡142.4%）中代谢（﹡1/﹡2、﹡1/﹡343.4%）慢代谢（﹡2/﹡2、﹡3/﹡3、﹡2/﹡314.2%）*CYP2C19基因对氯吡格雷药效无影响*ACS及PCI术后使用常规氯吡格雷剂量（75mg/d）*高血栓风险病人可考虑增加剂量*PCI术后一定时间内使用双倍氯吡格雷（150mg/d），之后改为75mg/d*换用替格瑞洛或普拉格雷*氯吡格雷无效风险大大增加，易发生心脑血管事件*优先考虑换用新药替格瑞洛或普拉格雷*PCI术后联用其他抗血小板药物，如西洛他唑，两联变三联抗血小板。ScottSA,SangkuhlK,GardnerEE,etal.ClinicalPharmacogeneticsImplementationConsortium.ClinicalPharmacogeneticsImplementationConsortiumguidelinesforcytochromeP450-2C19(CYP2C19)genotypeandclopidogreltherapy.ClinPharmacolTher.2011Aug;90(2):328-32.HolmesDRJr,DehmerGJ,KaulS,etal.ACCF/AHAclopidogrelclinicalalert:approachestotheFDAboxedwarning:areportoftheAmericanCollegeofCardiologyFoundationTaskForceonclinicalexpertconsensusdocumentsandtheAmericanHeartAssociationendorsedbytheSocietyforCardiovascularAngiographyandInterventionsandtheSocietyofThoracicSurgeons.JAmCollCardiol.2010Jul20;56(4):321-41.经由CYP2C19代谢的药物•CYP2C19参与几十种药物代谢•抗血小板药物：氯吡格雷•抗癫痫药：美芬妥英、苯巴比妥、丙戊酸；•质子泵抑制剂：奥美拉唑、雷贝拉唑；•抗抑郁药：丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、西酞普兰；•镇静催眠药：地西泮、去甲地西泮；•抗疟疾药：氯胍、氯二胍；•降糖药：甲苯磺丁脲；•抗真菌药：伏立康唑；•抗肿瘤药：环磷酰胺、异环磷酰胺等CYP2C19基因检测的其他临床意义•西酞普兰或艾司西酞普、质子泵抑制剂（奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑兰）主要是药物原形起作用，快代谢类型者（*1/*1），按常规给药剂量可能不足，建议适当加量或者换药。•突变基因携带者服用正常剂量伏立康唑可能产生较高血药浓度导致肝毒性，建议适当减量•突变基因携带者尽可能避免同时服用两种经CYP2C19酶代谢药物CYP2C9/VKORC1基因VKORC1华法林的作用机制快代谢CYP2C9需更多华法林VKORC1活性高需更多华法林CYP2C9/VKORC1基因的等位基因CYP2C9基因：野生型为CYP2C9*1，存在很多多态位点，最常见的突变位点是CYP2C9*2（430C→430T）和CYP2C9*3（359A→359C）,构成6种等位基因组合VKORC1基因：只有一个多态性位点(-1639GA)，构成AA、AG、GG3种基因型CYP2C9/VKORC1基因多态性对华法林抗凝作用的影响•CYP2C9基因多态性可解释约12%(4%-20%)的华法林剂量差异•这些个体基因差异使患者需要的华法林剂量、出血风险和达到稳定INR所需的时间不同CYP2C9/VKORC1基因检查结果★黄种人CYP2C9/VKORC1基因多态性与白种人或黑种人差异较大基于基因型预测华法林每日剂量★鉴于不同人种体重、目标INR、突变基因的构成比不同，该推荐剂量表剂量用于黄种人需谨慎！FDAapprovesupdatedwarfarin(coumadin)prescribinginformation[DB/OL].[2007-10-08].目前基于华裔人群构建的剂量预测模型，存在样本量较小、纳入的影响因素少以及缺少外部验证这些弊端，尚未有统一公认的预测模型谢谢！