12章T细胞免疫

福建医科大学2012级本科课程医学免疫学(十二—二十三章）授课教师陈义忠（选用曹雪涛主编《医学免疫学》教材第6版）第十二章T淋巴细胞介导的适应性免疫应答【内容提要】一、T细胞活化信号要求涉及的分子二、效应性T细胞：Th1细胞及CTL细胞的应答效应机制一节T细胞对抗原的识别T细胞介导的免疫应答即细胞免疫应答,经历三阶段抗原识别细胞活化增生效应T细胞对蛋白质抗原的识别TCR与MHC分子-肽复合物的相互作用抗原肽是怎样结合在MHC分子上？TCR是怎样结合MHC分子-抗原肽？HLA分子与抗原肽的结合肽链长：8-11AA（与I类分子结合）或13-30AA（与II类分子结合）固定：靠相同/相似的锚着残基抗原肽是怎样结合在MHC分子上？APC提呈结果以抗原肽－ＭＨＣ复合体(pMHC)形式供ＴＣＲ识别，启动特异性免疫应答TCR双识别图TCR是怎样结合pMHC？识别可在外周免疫器官如淋巴结ＡＰＣ与Ｔ细胞通过免疫突触相互作用TCR-CD3复合体←→pMHC辅助受体（MHC限制性体现）CD4←→MHC-Ⅱ类分子CD8←→MHC-Ⅰ类分子共刺激分子（协同刺激分子）加强TCR与配体的结合；产生辅助活化信号免疫突触形成三阶段•Ｔ细胞活化涉及的免疫分子信号要求：双信号及CKS(secretorycytokine)作用（一）第一激活信号TCR双识别—pMHC共受体（CD4/CD8）—MHC分子Ig样区（二）第二激活信号（协同刺激信号）T细胞APCCD28B7CTLA-4B7(抑制信号)LFA-1ICAM-1CD2LFA-3(CD58)缺乏第2信号，T细胞被诱导为不应答状态（无能，anergy）（三）ＣＫＳ促进Ｔ细胞充分活化二节Ｔ细胞活化、增值和分化T细胞激活的双信号模式图T细胞活化的相关信号分子CTLA-4－－B7(抑制信号)•T细胞活化的信号转导途径抗原激活信号胞内转导的主要途径（一）磷脂酰肌醇途径（Phosphatidylinositalpathway,PI途径）既ＰＬＣ－γ途径（PhospholipaseC-γ,ＰＬＣ－γ）（二）MAP激酶（丝裂原活化蛋白激酶）相关途径TCR及辅助受体启动T细胞活化信号TCR复合物及辅助受体活化信号的主要胞内转导途径NF-AT：钙调磷酸酶使无活性的NF-AT脱磷酸化而激活、转位NF-kapaB：PKC使其抑制物磷酸化而解离、去抑制AP-1：活化的MAP激酶直接进入细胞核，使原癌基因产物Jun/Fos磷酸化而构成完整的AP-1例IL-2associatedTranscriptionFactors•T细胞激活中涉及基因大约70种（1）表达基因的功能性分类：细胞原癌基因（oncogene）细胞因子/细胞因子受体基因(CK&CKRgens)其他表面分子基因（2）基因表达的顺序性分类即时基因早型基因晚型基因表达产物导致抗原特异性Ｔ细胞克隆性增殖和分化例如IL-2分子在T细胞激活后25min开始分泌，其量可增加千倍以上。IL-2和其受体（异源三聚体）结合，启动其受体IL-2Rbeta与gamma链介导的信号转导通路，使T细胞不仅能持续激活，而且将T细胞推入分裂周期，使之增殖分化。例细胞因子受体启动的信号转导在T细胞激活中的作用IL-2R传递T细胞生长信号Ｔ细胞经迅速增殖后，定向分化为效应性Ｔ细胞T细胞的不同功能性亚群三节Ｔ细胞的免疫效应和转归（一）Th1的效应多为CD4＋,该类效应细胞也通常指引起迟发型超敏反应TDTH(delayedtypehypersenstivityTcell)型T淋巴细胞CD4+Th1细胞活化巨噬细胞引起炎症Th1效应细胞释放淋巴因子LTa、IFN-、MAF、TNF-a、GM-CSF、IL-3、MCP-1（１）募集巨噬细胞:GM-CSF、IL-3刺激骨髓巨噬细胞产生TNF-a、LTa刺激内皮粘附分子表达一、Th细胞的效应（２）Th1活化巨噬细胞:IFN-xIFN-R;CD40LxCD40MAF活化酶系统：吞噬溶酶体形成促进氧化代谢：超氧离子，NO杀伤吞噬的病原体（３）Th1也可杀死吞噬有病原体巨噬细胞FasL/Fas巨噬细胞凋亡其他对淋巴细胞、中性粒细胞的作用炎症特点：以单个核细胞浸润为主如肺结核结节形成（二）Th２细胞的生物学活性（略）（三）Th17细胞的生物学活性（略）（四）Tfh的效应（略）1）杀伤过程：效-靶结合阶段ＣＴＬ极化致死性打击溶解阶段2）杀伤机制：穿孔素-颗粒酶系统fas和fasL介导的细胞凋亡其它：TNFa,TNF相关蛋白，等３）Tc细胞杀伤靶细胞的特点特异性，MHC限制性，连续性二、ＣＴＬ细胞的效应多为CD8+CTL杀伤机制示意图细胞凋亡细胞溶解穿孔素颗粒酶TNFafas和fasL半胱天冬单薄酶（caspase)参与Fas相关的细胞凋亡信号传导三、特异性细胞免疫应答的生物学意义•抗感染•抗肿瘤•免疫病理作用（一）效应T细胞的抑制或清除Treg的免疫抑制作用四、活化T细胞的转归活化诱导的细胞死亡（activationinducedcelldeath,AICD)四、记忆性T细胞（Tm）的形成•记忆细胞的长寿性•记忆细胞高表达CD45RO，可能与免疫记忆有关•记忆细胞的再次激活与未致敏T细胞一样需要双信号刺激，但依耐性低•致敏抗原对淋巴细胞刺激的持续性•细胞因子的非特异持续刺激结束