多囊肾

常染色体显性遗传型多囊肾常染色体显性遗传型多囊肾（ADPKD)是一种十分常见的遗传病，发病率约为1/1000-1/400.常染色体显性遗传型多囊肾除累及肾脏外，常伴肾外囊肿，如肝囊肿、胰腺囊肿、脾囊肿等。多囊肾术后实体病理发病机制•目前已经发现2个常染色体显性遗传型多囊肾致病基因，即adpkd1和adpkd2.分别定位于16号染色体的短臂（16p13.3）和4号染色体的短臂（4q21-23），其编码蛋白产物为多囊蛋白-1（PC-1）和多囊蛋白-2（PC-2）。其中adpkd1突变导致的常染色体显性遗传型多囊肾患者占85%，而其余大多为adpkd2突变所致。adpkd2所致多囊肾病较adpkd1起病晚，发生终末期肾衰竭迟，但两者病理改变相似，因此有学者提出PC-1和PC-2之间存在相互作用。此外约40%患者无明确家族遗传史，提示其基因突变可能与环境等因素有关。发病机制•当PKD1或PKD2基因突变，引起多囊肾蛋白1或多囊肾蛋白2结构和功能异常，进而导致肾小管细胞内信号转导异常，正常肾小管形态不能维持，发生肾囊肿。至今报道PKD1和PKD2基因突变形式分别为81种和41种，包括错义突变、无义突变、剪切错误、缺失、插入和重复等突变形式。病理•双侧肾病增大可不对称，一侧肾脏较对侧肾脏明显增大，但仍保留肾脏外形。从皮质到髓质充满大小不等球形囊肿。当肾脏长径＞15cm，易发生血尿、高血压。肾盏、肾盂发育正常，但受囊肿压迫，可扩张或变形。•免疫组织化学等分析证实肾脏囊肿起源于肾单位或集合管的任一节段，其中约2/3囊肿所含囊液成分与近端小管液相似提示囊肿可能起源于近端小管。囊肿每天分泌囊液速度为0.1-1ml。病理•显微镜下，囊与囊肿之间有多少不等的正常肾组织，据此可与囊性肾发育不良进行鉴别。•电镜下观察囊肿壁由单层上皮细胞构成，其下的基底膜厚薄不均，偶见分层。•早期损伤肾小管上皮细胞，随着囊肿的逐渐增大，会导致肾小球毛细血管上皮细胞、内皮细胞、系膜细胞受损，最终发生硬化纤维化。临床表现•成年型多囊肾一般在成年早期出现症状，常以血尿、高血压或肾功能不全发病，腹部触诊可发现较大的多囊肾。肾功能多呈缓慢进行性减退，高血压、梗阻或肾盂肾炎，是加速肾功能损害的重要原因。常染色体隐性遗传型(婴儿型)多囊肾发病于婴儿期，临床较罕见，多在婴儿期死亡，极少数轻症者可活到成年。本病贫血程度常较其他原因引起的尿毒症贫血轻，其原因是肾脏的囊肿一般能生成促红细胞生成素。•临床表现•1.肾脏体积增大两侧肾病变进展不对称，大小有差异，至晚期两肾可占满整个腹腔，肾表面布有很多囊肿，使肾形不规则，凹凸不平，质地较硬。•2.肾区疼痛为其重要症状，常为腰背部压迫感或钝痛，也有剧痛，有时为腹痛。疼痛可因体力活动、行走时间过长、久坐等而加剧，卧床后可减轻。肾内出血、结石移动或感染也是突发剧痛的原因。临床表现•3.血尿约半数病人呈镜下血尿，可有发作性肉眼血尿，此系囊肿壁血管破裂所致。出血多时血凝块通过输尿管可引起绞痛。血尿常伴有白细胞尿及蛋白尿，尿蛋白量少，一般不超过1.0g/d。肾内感染时脓尿明显，血尿加重，腰痛伴发热。•4.高血压在血清肌酐未增高之前，约半数出现高血压，这与囊肿压迫周围组织，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关。出现高血压者囊肿增长较快，可直接影响预后。临床表现•5.肾功能不全本病最终发展为肾功能不全，部分病例在青少年期即出现肾衰竭。•6.多囊肝中年发现的ADPKD病人，约半数有多囊肝，60岁以后约70%。一般认为其发展较慢，且较多囊肾晚10年左右。其囊肿是由迷路胆管扩张而成。此外，胰腺及卵巢也可发生囊肿，结肠憩室并发率较高。•7.脑底动脉环血管瘤并发此血管瘤者为10%～40%，常因血管瘤破裂，脑出血进一步检查被发现。此外，胸主动脉瘤及心瓣膜病(如瓣膜关闭不全及脱垂)也较常见。诊断方法•询问家族史，症状和体征•60%患者可问出明确的家族史，40%患者无ADPKD家族遗传史，明确需做影像学检查和分子诊断。实验室检查•1.尿液检查：常有脓尿、血尿、蛋白尿、管型尿，尿比重在1.010以下者占40%，有脓尿者尿培养可发现大肠埃希杆菌等，晚期常有肾功能不全。•2.血液检查：伴有感染时血常规可有白细胞增高、中性分类增高、晚期肾功能不全时有尿素氮、肌酐增高。辅助检查•超声波检查超声波检查对本病敏感性较好，它是诊断肾囊性变、肾盂积水优先检查方法。超声波检查可发现肾体积增大、囊肿、肾盂肾盏常显著变形，另有囊肿壁较厚或不同程度的钙化和梗阻。•影像学检查包括X线腹部平片检查、CT和MRI检查、造影检查静脉肾盂造辅助检查•影(IVP)、输尿管肾盂造影、放射性核素肾造影等为常规检查方法。本病经作肾盂造影(若存在肾后性梗阻则需逆行造影)检查，可发现早期由于肾盏受囊肿压迫，见肾盏末端半月状畸形；晚期肾盂肾盏都伸延，肾盏增宽，边界明显。其他检查如腹部X线平片可见两侧肾脏体积大小改变明显，且有囊肿样或钙化阴影。辅助检查•.病理改变显微镜观察可见正常肾组织受到邻近囊肿的压迫，在血管硬化或肾盂肾炎的基础上继发肾小球硬化、小管萎缩和间质纤维化。对囊肿的组织来源的鉴定较困难，除非囊肿保持了原组织的正常位置和上皮的形态学特点。来自肾小囊的囊肿有时含有变形的小襻状肾小球血管丛；源自深部集合系统的囊肿常为薄壁；发生于包膜下集合系统的囊肿壁较厚，常包绕有致密纤维结缔组织。可用特异植物凝集素结合试验帮助鉴定囊肿的组织来源是近端小管、集合管或其他。辅助检查•血常规、尿常规、便常规、肝功、肾功、血糖、血脂、电解质、C反应蛋白、凝血五项、内生肌酐清除率、心电图、胸部正位片、肝脏肾脏彩超•肾损十项、肾脏CT、肾脏ECT、淋巴细胞亚群、免疫五项、自身抗体系列诊断及鉴别诊断•在症状轻的患者，本病常误诊为单纯性肾囊肿、孤立性多房囊肿等多发性单纯囊肿，家族史和同时存在的肝囊肿可帮助鉴别诊断。发生血尿者须与新生物、肾结石等引起血尿的其他疾病进行鉴别，注意多囊肾并发结石或囊肿癌变等情况，应行凝血筛查(PT、APTT和血小板)，排除出血性疾病。对于有蛛网膜下腔出血家族史的患者可行脑血管MRI检查。•鉴别诊断•鉴别诊断本病须与单纯性肾囊肿、孤立性多房囊肿等多发性单纯囊肿、肾结核、肝或肾棘球蚴病、肾肿瘤、肾盂积水、慢性肾炎、肾盂肾炎以及腹腔内其他器官囊肿等鉴别。发生血尿者须与新生物、肾结石等引起血尿的其他疾病进行鉴别。一般治疗•1、不吃巧克力，不喝咖啡、浓茶等含咖啡因的饮料，体内外实验表明咖啡因可刺激肾囊肿长大，低蛋白饮食无延缓肾功能恶化作用，但病程晚期仍推荐低蛋白饮食；避免应用非甾体抗炎药和肾毒性药物。注意休息，大多数早期患者无需改变生活方式或限制体力活动。当囊肿较大时，应避免剧烈体力活动和腹部受创，以免囊肿破裂出血。定期去医院检查。一般治疗•2、本病尚无特异治疗方法，主要是控制血压和感染能有效延缓肾功能衰竭的进展。对不宜手术的病例给予对症治疗，肾功能不全病人处理与慢性肾功能衰竭的治疗相同，肾绞痛发作可用各种镇痛药，并发感染时用抗生素治疗。一般治疗•3.抗高血压治疗很好地控制高血压，可使病人预后改观。目前，血管紧张素转换抑制酶(ACEI)应属首选。国内常用的卡托普利、依那普利、西拉普利、贝那普利等，主要由肾排泄，短效的第一代产品卡托普利(Captopril)虽然副作用较多，但起效快，舌下含服约10min即起降压作用。ACEI能抑制血管紧张素Ⅱ激活多种生长因子，是否能抑制囊肿增长，尚有待进一步研究观察。其他降压药如钙离子通道拮抗药、β受体阻断剂及血管扩张药均可使用，或与ACEI联合应用。一般治疗•4.防治尿路感染及肾结石选择有效抗生素积极给予抗感染治疗，主要目的是用于治疗并发的急性肾盂肾炎，少数出于预防性用药。本病患者易发生尿路感染，尤其是女性，如诱发肾盂肾炎或囊肿感染则肾区疼痛加重伴发热，血尿及脓尿明显，严重者可导致败血症。因此，必须积极治疗。抗菌药物应选用易进入囊肿腔内的药物，磺胺甲噁唑/甲氧苄啶（SMZ-TMP)及喹诺酮类，均易进入近端及远端小管的囊肿腔内。如系近端小管的囊肿常选用青霉素类和头孢菌素类。多饮水、勤排尿、尿液碱化是预防结石及钙化的重要措施。一般治疗•5.治疗囊内出血较大结石或引起梗阻时可引起血尿，应考虑手术治疗。肉眼血尿持续不止或大量出血，可使用抑肽酶(Apro-tinin)或醋酸去氨加压素。在没有抑肽酶的情况下，可使用巴曲酶静脉或肌内注射以及应用作用于血管壁的止血药物。大量硫酸鱼精蛋白静脉滴注也有效。必要时考虑肾动脉栓塞术。一般治疗•6.手术治疗深层囊肿去顶减压术对治疗部分成人多囊肾疗效满意。对肾周脓肿、蛛网膜下腔动脉瘤出血或巨大肾脏可考虑。如有囊肿化脓或大量出血者不宜手术治疗，一般治疗•7.囊肿减压术囊肿较大，且有严重高血压、肾功能不全或伴肾区持续疼痛者可考虑囊肿减压术。近10年来，主张在B型超声引导下定位穿刺减压。抽液减压后注入四环素溶液(5%5～20ml)或硬化剂如50%葡萄糖液、70%酒精或80%甘油。囊肿缩小或闭合则减轻对肾组织的压迫，改善肾缺血，可使部分病人疼痛缓解，高血压或肾功能好转。特殊治疗•1、免疫诊断•2、免疫清除•当肾功能进展至尿毒症期，可以应用免疫清除疗法，在透析的基础之上，应用透析滤过，血液滤过，组合型人工肾及床旁血滤等，更好地清除除中小分子之外的中大分子毒素及细胞因子、炎症介质等，更好地控制并发症的出现，提高患者的生活质量。特殊治疗•3、免疫阻断•如果患者合并肾小球肾炎，有时会出现大量蛋白尿。可以进行免疫抑制治疗及免疫阻断治疗，即在传统激素及免疫抑制剂的基础之上选用免疫抑制作用更强的药物，如，云克、苦参碱、巴利昔单抗等，以实现减少蛋白尿、保护肾功能的目的。特殊治疗•免疫调节治疗•应用微化中药双肾区外敷，以实现保护肾功能，远期调节人体免疫的目的。方剂举例主证：水肿，尿呈茶色或洗肉水色，甚或成酱油色，尿中泡沫增多，甚或少尿、无尿，乏力，纳差，口中有氨味。可见乳蛾，舌红，苔黄，脉数。病机：感邪化热，湿热瘀阻治法：清热解毒，活血化瘀方药：仙鹤草15g淡竹叶20g半枝莲20g益母草20g车前草20g白茅根20g灯芯草20g通草10g生大黄20g蚕沙10g三七20g血竭20g鱼腥草20g葵花根20g玉米须20g用法：水煎浓缩取汁，浸纱布热敷两侧肾俞穴，每次一剂，一日2-3次，每次40-50分钟，老人或小儿酌减。证型：淤血停滞，肾络痹阻。症见腰腹部胀痛，痛有定处，触诊腹部，可触及大小不等的肿块，硬或不硬，肉眼或镜下血尿，或伴有头痛头晕，面色或唇色紫暗，舌暗红，有瘀点或瘀斑，脉弦涩或细涩。又或无症状，仅B超下可见肾内有大小不等肿泡，而舌暗红，有瘀点或瘀斑，脉弦涩或细涩。治则：活血破瘀，消癥散结。方药：浙贝母10g肉桂12g茯苓30g酒大黄15g天麻15g三七20g桃仁15g没药15g鳖甲60g土鳖虫15g三棱15g莪术15g蒲黄炭15g五灵脂15g小茴香12g延胡索15g用法：水煎，浓缩取汁80毫升，浸纱布热敷两侧肾俞穴或涌泉穴。每次壹到两付，一日两到三次，每次45分钟到60分钟。老人或小儿酌情使用。预防及预后•预后：多囊肾患者肾功能呈渐进性减退，在无降压治疗时，同一家族的患者在相似的年龄段均进入终末肾功能衰竭(ESRD)。但在30%的多囊肾家族，也可在80～90岁仍未进入ESRF。说明本病预后不一致。如经积极治疗，预后明显改观。预防：由于尚无有效的预防方法，防治肾脏并发症和维持肾功能是主要预防目的。对本病患者应避免近身接触性活动，尤其是碰撞、挤压，以防囊肿破裂。应积极对症及支持治疗，控制高血压、预防尿路感染、防治肾结石等并发症发生，尽量延长患者正常生存期。•谢谢