抗凝药物概述

抗凝药物李志华凝血系统•正常生理状态下：凝血系统和抗凝血系统处于动态平衡状态•病理情况下：凝血系统异常导致血栓形成，抗凝血系统异常导致出血。•生理止血过程：小血管内膜损伤--激活凝血系统，血小板粘附--纤维蛋白原转变为纤维蛋白多聚体--形成血栓止血，同事血浆中出现抗凝血活动与纤维蛋白溶解活动，防止血凝块增大或蔓延。凝血因子凝血过程分为三个阶段：1、凝血酶原活物形成2、凝血酶形成3、纤维蛋白原形成凝血酶原复合物的形成又分为：1、内源性凝血2、外源性凝血内源性凝血过程：参与凝血的全部因子均来自血浆外源性凝血过程：由来自于血液之外的组织因子启动ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa因子抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(XaIIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa因子抑制剂2008IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s抗凝药物发展史多靶点iv多靶点po多靶点IH单靶点po/iv双靶点iv单靶点poXIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa肝素+组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径外源性凝血途径肝素临床应用中的优点：•抗凝效果显著，起效快。•可快速被中和（硫酸鱼精蛋白）。临床应用中的缺点：•分子量大（平均15KD）、化学结构上具有不均一性。•与血浆蛋白存在非常显著的非特异性相互作用。•皮下注射生物利用度低、药动学难以预测。•易引发出血、血小板减少等副作用。•需要进行实验室监测。•半衰期短（0.5-1h）。普通肝素低分子肝素（LMWH）与肝素相比具有的优势：1、出血发生率低于普通肝素，无需实验室检测，病人可居家使用。2、按体重给药，抗凝效果可以预测。3、对血小板功能影响小。4、更高的生物利用度（90%）VS30%。5、更长的血浆半衰期4-6hVS0.5-1h。6、分子量小，与Xa结合选择性高，对IIa作用弱，不影响已形成的凝血酶，抗血栓作用强。缺点：1、只能注射给药；2、仍然有HIT风险；3、无有效拮抗剂低分子量肝素：第二代肝素类抗凝剂，是普通肝素酶解或化学降解产生的片段；不需要持续静脉滴注，经皮下注射生物利用度高，半衰期较长，出血不良反应较少，一般不需要检测凝血指标。可以用鱼精蛋白部分中和。VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活组织因子磺达肝癸钠纤维蛋白原纤维蛋白XIIa化学合成肝素类似物：磺达肝癸钠磺达肝葵钠：首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似物，是FXa选择性抑制剂，在血浆中，磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合，不会引起HIT（血小板减少）。皮下注射生物利用度为100%，以原型从肾脏排泄肝素－低分子肝素－磺达肝癸钠普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠1.蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无2.生物利用度(SC)15-30%90%100%3.激活血小板强弱无4.血小板4因子中和强弱无5.肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%6.监测抗凝活性常规非常规不需要7.骨质疏松症高低无8.清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏9.半衰期（SC)2h3-5h17h10.根据体重调整需要需要不需要11.鱼精蛋白中和可以部分不可以VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活组织因子水蛭素类纤维蛋白原纤维蛋白XIIa水蛭素类：水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多个氨基酸组成的小分子蛋白质，是迄今最强的一类天然抗凝物质，通过抑制凝血酶上纤维蛋白原结合位点而发挥抗凝作用，同时也有抑制血小板聚集作用。缺点：口服抗凝效果弱，大多静脉使用，作用时间短，可存在抗原性。水蛭素直接抑制凝血酶IIa抑制血小板聚集水蛭素类可被应用于肝素诱导血小板减少症患者的抗凝治疗。水蛭素通过直接抑制游离和结合的凝血酶活性而发挥抗凝血作用，不受血小板释放物质的影响，有明显的量效关系。水蛭素：比伐卢定临床主要用于:•肝素导致的血小板减少性血栓•预防手术后血栓形成•防治冠状动脉成形术后再狭窄•不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗•DIC、血液透析中血栓形成特点：•对已形成的血栓有抗栓作用•较少引起出血•存在抗原性美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂的替代药物华法林华法林是维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K间接的抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IV、V而发挥抗凝作用。具有价廉、有效、维持时间长的特点，但治疗窗窄，个体差异大，不良反应多。华法林是过去唯一的口服抗凝剂。临床上应用广泛“主要用于需长期维持抗凝的病人，如深静脉血栓形成、心脏瓣膜置换术后及永久心房颤动等。优点：•口服吸收率为100%•吸收后60-90min后达到血药高峰•半衰期约36h•主要与白蛋白结合，结合率高（99%）缺点：•治疗窗窄，剂量不易控制，起效慢•药物相互作用多（肝药酶诱导剂和抑制剂等都能影响药效）•临床要求检测凝血酶原时间注意事项：口服华法林后需要进行严格监测凝血酶原时间(PT)，测定可反映血浆凝血因子II、VII、X的活性，一般PT不应超过对照的1.3-1.5倍，相当于INR2.0-3.0；监测时间一般要求在1-2周内，每日进行监测1次，并以此为调整剂量标准，稳定后1-2周检查1次，同时做尿潜血检查。华法林临床应用新型口服抗凝药新型抗凝血药是以口服为特点，具有单靶点凝血酶抑制作用的一类药物。包括直接凝血酶抑制剂（达比加群酯），直接Xa因子抑制剂（利伐沙班、依度沙班、阿派沙班）。优点：与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。利伐沙班医保作用机制：直接抑制Xa因子；适应症：1、用于择期性髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防深静脉血栓形成；2、治疗成人深静脉血栓形成；3、用于具有一种或多种危险因素（充血性心力衰竭、高血压、≥75岁、糖尿病、卒中或TIA）的性房颤成年患者、以降低卒中和栓塞风险。注意事项：1、与其它所有抗凝药一样无法100%预防静脉血栓的发生，同时也有出血风险。2、有明显肝脏损害或严重肾功能损害患者禁用。3、预防使用不推荐联合用药。4、当使用新型口服抗凝药物后出血并危及生命时,最佳处理方案可能是选用大剂量新鲜冻血浆或重组活化VII因子5、接受Xa因子直接抑制剂治疗的患者应避免或谨慎使用所有CYP3A4诱导剂或抑制剂(例如大环内酯类抗生素、苯妥英钠、抗人类免疫缺陷病毒药物、抗抑郁药、钙拮抗剂、类固醇和吡咯类抗真菌药)以及P-糖蛋白类药物(例如地高辛、胺碘酮和免疫抑制剂等)。注意•1、与CYP3A4诱导剂之间的相互作用：将利伐沙班与强效CYP3A4诱导剂(例如利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草)合并使用可能导致。合并使用强效CYP3A4诱导剂时应谨慎。•2、在吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制剂(例如利托那韦)全身用药的患者中，不推荐同时使用利伐沙班。这些活性物质是CYP3A4和P-gp的强效抑制剂，因此，可能会，引起临床相关的出血风险升高。达比加群酯：IIa因子抑制剂作用机制：直接抑制IIa因子阻止纤维蛋白原的活化，阻止血栓形成。适应症：预防存在以下一个或多个危险因素的成人房颤患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：1、先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞；2、左心室射血分数＜40%；3、伴有症状的心衰，NYHA分级≥2级；年龄=75岁；年龄=65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压。疗效：预防髋关节术后VTE的发生于依诺肝素相当或不及依诺肝素II用法用量：1)在开始本品治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能受损的患者（即CrCL30mL/min）。用一大杯水送服，餐时或餐后服用均可。请勿打开胶囊。2)成人的推荐剂量为每日口服300mg，即每次1粒150mg的胶囊，每日两次。3)存在高出血风险的患者，推荐剂量为每日口服220mg，即每次1粒110mg的胶囊，每日两次。达比加群酯的安全性出血发生率：大出血事件发生与依诺肝素相当优势：口服，无需注射，无需监测，用于髋关节置换术后VTE预防疗效与安全性与依诺肝素相当肝酶升高：与依诺肝素无显著性差异劣势：口服生物利用度偏低（6%），房颤卒中预防试验中，胃肠道不适的发生率及停药率均高于华法林。出血？心脏瓣膜