您好,欢迎访问三七文档
当前位置:首页 > 医学/心理学 > 药学 > 中医药大学药理学第十九章 镇痛药
第十九章镇痛药Analgesics•疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉,常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。•既是机体的一种保护性机制,提醒机体避开或处理伤害,也是临床许多疾病的常见症状。•剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应,还可引起机体生理功能紊乱,甚至诱发休克。•控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。概述•躯体痛(Somaticpain):快痛、慢痛,对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。•内脏痛(Visceralpain):对牵张、炎症刺激敏感。•神经痛(Neuropathicpain):多由神经损伤或兴奋性增高引起,呈发作性或持续性,一般镇痛药无效。概述疼痛的感觉传入与疼痛传导有关的神经递质和调质神经肽类:P物质(SP)、神经激肽(NKA、NKB)经典递质类:Glu、GABA、5-HT、NA、腺嘌呤阿片肽类(opioidpeptides):亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。镇痛药(Analgesics)•在不影响意识和其它感觉的情况下,能选择性地缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪(恐惧、紧张、不安等)。•按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可分为两大类。镇痛药(Analgesics)•主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强,用于剧痛的药物,在镇痛时,意识清醒,其它感觉不受影响,但能成瘾,称麻醉性镇痛药,属本章叙述范围。•作用部位不在中枢,缓解疼痛作用较弱,多用于钝痛(如头痛、牙痛等),同时具有解热、抗炎作用——解热、镇痛、抗炎药,属第十九章内容。药物依赖性(Drugdependence)药物与机体的相互作用所造成的一种精神状态,有时也包括身体状态,它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应,为的是要去感受它的精神效应,或是为了避免由于断药所引起的不舒适。身体依赖性(Physicaldependence)长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态,这时必须有足够量的药物,才能维持机体的正常功能状态,若突然断药,生理功能就会发生紊乱,出现戒断症状。亦称生理依赖性。成瘾性(Addiction)药物依赖性使人产生一种内在的强迫感,为了享受用药后的的“欣快”感和避免断药所引起的戒断症状,用药者不顾一切不断地寻觅和使用药(毒)品,此即成瘾性。阿片受体激动药药理作用1.CNS系统⑴镇痛镇静:•选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体,产生强大的镇痛作用。•激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体,改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应,并可伴有欣快感。•对多种疼痛有效(对钝痛的作用锐痛)。药理作用⑵镇咳:直接抑制咳嗽中枢,使咳嗽反射减轻或消失,从而产生镇咳作用。⑶抑制呼吸:治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢,使呼吸频率减慢,潮气量降低;剂量增大,抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至3-4次/分,最后呼吸停止,是吗啡急性中毒致死的主要原因。药理作用⑷缩瞳:兴奋支配瞳孔的副交感神经。中毒时瞳孔缩小,针尖样为其中毒特征。(5)其他:兴奋延脑CTZ→恶心、呕吐。抑制丘脑下部释放:促性腺释放激素促肾上腺皮质激素释放因子药理作用2.平滑肌⑴兴奋胃肠平滑肌,提高肌张力,减缓推进性蠕动,引起便秘,用于止泻。⑵收缩胆道奥狄括约肌,胆道排空受阻,导致上腹部不适甚至引起胆绞痛。胆绞痛时合用阿托品。(3)大剂量时收缩支气管平滑肌,故支气管哮喘患者及肺功能不全者禁用。(4)提高膀胱括约肌张力,致排尿困难,尿潴留。(5)降低子宫张力,对抗催产素对子宫的收缩作用,延长产程,产妇禁用。药理作用3.心血管系统⑴扩张阻力血管及容量血管,引起体位性低血压。这与吗啡抑制延脑血管运动中枢、促组胺释放和扩张外周血管等作用有关。(2)间接扩张脑血管而使颅内压升高,主要由于呼吸抑制,CO2潴留使脑血管扩张的结果。颅脑损伤,颅内压高者禁用。4.其他抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应。阿片受体①丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高——与痛觉的感受和整合有关。②边缘系统及蓝斑核密度最高——与情绪、精神活动有关。③中脑盖前核与缩瞳有关。④延脑的孤束核与咳嗽反射有关。⑤脑干极后区与恶心呕吐有关。⑥迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。孤儿阿片受体•孤儿阿片受体(N/OFQ受体,Nociceptin/OrphaninReceptor)•特异性配体为:孤啡肽(Orphanin,OFQ或FQ)•孤儿阿片受体-孤啡肽广泛分布于中枢和外周神经系统,与其他阿片受体的分布相似。•参与痛觉感受和调控:脑内孤儿阿片受体-孤啡肽具有明显的抗阿片作用;脊髓水平对吗啡镇痛没有影响。镇痛机制•痛觉向中枢传导过程中,痛觉刺激感觉神经末梢并释放Glu和SP,作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。•脑啡肽神经元释放脑啡肽,作用于感觉神经突触前、后膜上的阿片受体,通过G-蛋白偶联,抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流,从而抑制突触前神经递质释放和使突触后膜超极化,最终减弱痛觉信号的传递,产生镇痛作用。镇痛机制•吗啡类外源性阿片类药物通过作用于脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质,模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用。•作用于边缘系统和蓝斑的阿片受体,则可减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。镇痛机制体内过程1.吸收:胃肠给药,首过消除大,生物利用度低。皮下、肌内注射吸收好。1/3与血浆蛋白结合。2.分布:肾、肺、肝脾和肌肉等部位。可透过胎盘,小量进入血脑屏障。3.代谢:肝脏。主要与葡萄糖醛酸结合。4.排泄:大部分肾排泄,少量乳汁和胆汁(孕妇、哺乳期妇女禁用)。临床应用1.镇痛:作用强、中枢性镇痛作用。•用于各种原因的疼痛。•因易成瘾,一般仅用于其它镇痛药无效。•急性锐痛,如严重创伤、烧伤、手术后伤口痛、骨折、晚期肿瘤等。•对心肌梗塞性心前区剧痛(血压正常者)有效。临床应用2.心源性哮喘辅助治疗:①吗啡扩张血管,减少回心血量,减轻心脏负担。②镇静作用,消除患者焦虑恐惧情绪。③抑制呼吸,降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性,使呼吸由浅快变深慢。3.止泻阿片酊——单纯性腹泻不良反应1.治疗量:恶心、呕吐、便秘等。2.用量过大,急性中毒:表现昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿,死于呼吸麻痹。抢救:人工呼吸、给氧、纳洛酮。3.耐受性及成瘾性:可耐受正常量25倍不引起中毒。停药出现戒断症状:兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。耐受性和成瘾性机制可能与神经组织对吗啡产生的适应(adaptation)有关细胞水平的发生机制可能为:•阿片受体去敏感(desensitization)•受体内陷(internalization)•受体下调(downregulation)•腺苷酸环化酶激活可待因(Codeine)•作用与吗啡相似,但强度较弱。•镇痛作用为吗啡的1/10左右。•镇咳作用为吗啡的1/4左右。•用于中等程度的疼痛和剧烈干咳。哌替啶(pethidine)度冷丁(dolantin)、麦啶(meperidine)药理作用:1.镇痛镇静。(镇痛强度为吗啡的1/7-1/10)2.没有便秘,也无止泻作用。3.对妊娠末期子宫不对抗催产素作用。不延长产程4.可引起体位性低血压,颅内压升高。哌替啶(pethidine)临床应用:①镇痛。替代吗啡用于各种剧痛(创伤、术后、癌症)、绞痛(与解痉药合用)、分娩痛(产前2~4h不用)②心源性哮喘和肺水肿③麻醉前给药:镇静、诱导麻醉④人工冬眠(与氯丙嗪、异丙嗪合用)美沙酮(methadone)•与吗啡比较,镇痛作用强度相当,持续时间较长,镇静作用较弱,耐受性与成瘾性发生较慢,戒断症状略轻。•口服美沙酮后再注射吗啡不能引起原有的欣快感,亦不出现戒断症状,因而使吗啡等的成瘾性减弱,•适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛。还可用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗。•芬太尼(fentanyl):强效镇痛药(吗啡80-100倍),用于各种剧痛。用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉,或与氟哌利多合用产生神经阻滞镇痛。•阿法罗定(安那度):短效镇痛药,用于小手术。•二氢埃托啡(dihydroetorphine):强效镇痛药,是吗啡的500~1000倍。临床用于哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛。共同特点:•大多数具有部分激动药特点•有些药物对某些受体亚型是激动药,而对另外一些亚型是拮抗药。•以镇痛作用为主,依赖性较小,呼吸抑制作用较弱,但有拟精神病副作用。阿片受体部分激动药①镇痛作用:激动κ受体和阻断μ受体。强度为吗啡的1/3。用于各种慢性疼痛。②没有列入麻醉药品(成瘾性小),但仍为“精神药物”范围。③大剂量心率加快,血压升高。增加心脏作功量。(与提高血浆浓度中NA水平有关)④剂量增大能引起烦躁、幻觉、恶梦、血压升高、心率增快、思维障碍和发音困难等。喷他佐辛(pentazocine,镇痛新)•κ:激动;μ:弱阻断•镇痛效力、呼吸抑制:吗啡的3.5-7倍•增加血管阻力,增加心脏作功•对急性疼痛效果比慢性疼痛好•用于中、重度疼痛:术后、外伤、癌症、内脏绞痛布托啡诺:(Butorphanol)•μ受体弱激动药,NA、5-HT再摄取抑制药•镇痛类似喷他佐辛,镇咳为可待因的一半,呼吸抑制较弱,无明显心血管、胃肠道作用•适用于中、重度疼痛其他镇痛药——曲马朵(Tramadol)•为延胡索乙素的左旋体。•有镇静、安定、镇痛和中枢肌松作用。可能通过促进脑啡肽和内啡肽的合成和释放有关。•对慢性持续性钝痛效果较好,对创伤性和癌性疼痛效果较差。•用于胃肠系统钝痛、一般性头痛、脑震荡后头痛。罗通定(Rotundine)•对各型阿片受体都有竞争性阻断作用:μκδ临床应用:•治疗阿片类药物中毒:解救呼吸抑制和中枢抑制•诊断吸毒成瘾:可诱发戒断症状•试用于酒精中毒、休克的治疗、脑脊髓损伤等•实验研究工具药同类药:纳曲酮阿片受体阻断药—纳洛酮(Naloxone)
本文标题:中医药大学药理学第十九章 镇痛药
链接地址:https://www.777doc.com/doc-3438068 .html