膀胱尿路上皮癌恶性程度分级和浸润程度分期的进展

膀胱癌最新WHO分级法、UICC-TNM分期法介绍济宁市第一人民医院泌尿外科马鸣介绍近年来，WHO和国际抗癌协会（UICC）分别对膀胱癌的组织学分级、TNM分期法进行了一些重要的改动和修订欧洲泌尿外科医师协会也适时推出了膀胱癌的新版指南2006-GuidelinesonTaT1(Non-muscleinvasive)bladdercancer。在我国，中华医学会泌尿外科学分会肿瘤学组正在着手制定膀胱癌诊断治疗指南。主要分期（Stage)和分级（Grade)标准GradeBergkvist分级法1965改良Bergkvist法[7]（1987）世界卫生组织(WHO)WHO1973WHO/ISUP1998ConsensusWHO1999WHO2004Stage国际癌控制中心UICC(UnionInternationalContreleCancer，1998，2002)的TNM分期法为标准[3，4]美国Jewett-Strong-Marshall分期法（AJCC）膀胱尿路上皮癌的组织学分级被覆尿路的上皮统称为尿路上皮(urothelium)。传统上将尿路上皮称为移行上皮[14],目前在文献上和习惯上这两个名词常常交替使用。膀胱癌的组织学分级膀胱肿瘤的恶性程度以级（grade）来表示。关于膀胱癌的分级，国际上有不少版本，综合于（表1）。GradingsystemWHO1973,1999WHO/ISUP1998Consensus,WHO2004PapillomaPapillomaTCCgrade1Papillaryurothelialneoplasmoflowmalignantpotential(PUNLMP)UrothelialcarcinomalowgradeTCCgrade2UrothelialcarcinomahighgradeTCCgrade3历史发展和演变WHO1973Classification1973年WHO提出，方法简单，便于分类，主要是根据肿瘤细胞核间变的程度，将膀胱尿路上皮癌分为3级，分化良好、中度分化和分化不良，用grade1、2、3或gradeⅠ、Ⅱ、Ⅲ分别表示。目前仍然广泛使用（WHO1999相同）。历史发展和演变1998年，世界卫生组织（WHO）和国际泌尿病理协会（ISUP）提出了非浸润性膀胱癌的新分类。以后，2004年WHO正式出版了这一新的分类方法（表1）。本新分类法应用特殊的细胞学和结构学标准，对膀胱癌的各个级别有详尽的描述。可以在网页查到各级膀胱的说明例证。这个分级法把尿路上皮肿瘤分为低度恶性潜能（PUNLMP）、低级和高级尿路上皮癌。UrothelialPapillomaUrothelialpapillomaisdefinedasdiscretepapillarygrowthwithacentralfibrovascularcoreslinedbyurotheliumofnormalthicknessandcytology.Thereisnoneedforcountingthenumberofcelllayers.散在的乳头状肿瘤，其中央有中心纤维血管核心，排列着正常厚度，正常细胞的尿路上皮。不需计数细胞的层次。PapillaryUrothelialNeoplasmofLowMalignantPotentialPapillaryurothelialneoplasmoflowmalignantpotentialisapapillaryurotheliallesionwithanorderlyarrangementofcellswithinpapillaewithminimalarchitecturalabnormalitiesandminimalnuclearatypiairrespectiveofthenumberofcelllayers.Theurotheliuminpapillaryurothelialneoplasmsoflowmalignantpotentialismuchthickerthaninpapillomasand/orthenucleiaresignificantlyenlargedandsomewhathyperchromatic.Mitoticfiguresareinfrequentinpapillaryurothelialneoplasmsoflowmalignantpotential,andusuallyconfinedtothebasallayer.低度恶性潜能的尿路上皮癌指乳头状尿路上皮损害，乳头状肿瘤细胞排列有序，结构轻度异常，细胞核轻度间变，可不考虑细胞层次的数目。低度恶性潜能的尿路上皮癌比乳头状瘤细胞层次明显多，和/或细胞核轻微增大，染色质增多，有丝分裂相偶见，通常限于基底层。Low-gradePapillaryUrothelialCarcinomaLow-gradepapillaryurothelialcarcinomasarecharacterizedbyanoverallorderlyappearancebutwitheasilyrecognizablevariationofarchitecturalandorcytologicfeaturesevenatscanningmagnification.Variationofpolarityandnuclearsize,shape,andchromatintexturecomprisetheminimalbutdefinitivecytologicatypia.Mitoticfiguresareinfrequentandusuallyseeninthelowerhalf,butmaybeseenatanyleveloftheurothelium.Itisimportanttorecognizethattheremaybeaspectrumofcytologicandarchitecturalabnormalitieswithinasinglelesion,suchthattheentirelesionshouldbeexamined,withthehighestgradeofabnormalitynoted.低级乳头状尿路上皮癌整体排列整齐。高倍视野下细胞特征和结构有明显的变异，极向和细胞核大小、形状、染色质的变化虽然不是很明显，但又肯定的细胞的病变。有丝分裂相少见。High-gradePapillaryUrothelialCarcinomaHigh-gradepapillaryurothelialcarcinomasarecharacterizedbyapredominantlyortotallydisorderlyappearanceatlowmagnification.Thedisorderresultsfrombotharchitecturalandcytologicabnormalities.Architecturally,cellsappearirregularlyclusteredandtheepitheliumisdisorganized.Cytologically,thereisaspectrumofpleomorphismrangingfrommoderatetomarked.Thenuclearchromatintendstobeclumpedandnucleolimaybeprominent.Mitoticfigures,includingatypicalforms,arefrequentlyseenatalllevelsoftheurothelium.Thereisanoptioninthediagnosisofhigh-gradepapillaryurothelialcarcinomatocommentonwhetherthereismarkednuclearanaplasia.高级乳头状尿路上皮癌在低倍显微镜下有明显的，或完全的排列紊乱。细胞学和结构有明显的异常。结构上，细胞不规则成簇状，上皮排列紊乱。细胞学，中度到严重的多型性，核染色质成堆，核仁明显。有丝分裂相，在各层尿路上皮中可见。总之，1998/2004WHO分类法有3个主要改变。不再使用分级系统（没有G）；提出PUNLAMP(低度恶性潜能)的概念；认为所有非浸润性‘Highgrade’癌与浸润性一样有同样的特征（遗传性上的不稳定）。鉴于目前这两种分类法仍在广泛使用，EAU推荐目前WHO1973,2004两个版本可以同时使用；直到证明2004年更加合理。膀胱癌的分期膀胱肿瘤的分期指肿瘤的浸润深度及转移情况，是判断膀胱肿瘤预后的最有价值的参数。目前有两种主要分期方法。一种是美国的Jewett-Strong-Marshall分期法和美国癌症联合会分期法，另一种为国际抗癌协会(TheInternationalUnionAgainstCancer，UICC)的TNM分期法。膀胱癌的分期这两种国际上流行的分类或分期系统已经历经半个世纪的发展和演变，虽日趋完善，仍还有不少争议和不尽人意之处，有待于进一步的完善。目前普遍采用国际抗癌协会的2002年第6版TNM分期法（表2）。膀胱癌的TNM分期根据膀胱镜检查、影像学所见、经尿道电切及组织病理学检查，可以把膀胱癌分为浅表性膀胱癌（Tis,Ta,T1)和浸润性膀胱癌(T2以上)两大组。浅表性膀胱癌指局限于黏膜层的乳头状肿瘤（Ta）或已经侵入固有膜的T1期膀胱癌。膀胱癌的TNM分期局限于黏膜层的扁平状原位癌，虽然也属于浅表性膀胱癌，但与低级别Ta和T1期膀胱癌明显不同；原位癌分化差，属于高度恶性的肿瘤。它可能是浸润性膀胱癌的前身，如果不治疗，比绝大多数浅表性膀胱癌病变进展的几率要高得多[22]。因此，应该将原位癌与浅表性膀胱癌加以区别。表2膀胱癌2002TNM分期T(原发肿瘤)TX原发肿瘤无法评估T0无原发肿瘤的证据Ta非浸润性乳头状癌Tis原位癌(‘扁平癌’)T1肿瘤侵入上皮下结缔组织T2肿瘤侵犯肌层T2a肿瘤侵犯浅肌层(内侧半)T2b肿瘤侵犯深肌层(外侧半)T3肿瘤侵犯膀胱周围组织T3a显微镜下发现T3b肉眼所见(膀胱外肿块)T4肿瘤侵犯以下任一器官或组织，如前列腺、子宫、阴道、盆壁和腹壁T4a肿瘤侵犯前列腺、子宫、或阴道T4b肿瘤侵犯盆壁或腹壁膀胱癌的TNM分期-N分期N(淋巴结)NX区域淋巴结无法评估N0无区域淋巴结转移N1单个淋巴结转移，最大径小于或等于2cmN2单个淋巴结转移，最大径大于2cm但小于5cm，或多个淋巴结转移，最大径小于5cmN3淋巴结转移，最大径超过5cm膀胱癌的TNM分期-M分期M远处转移MX远处转移无法评估M0无远处转移M1远处转移膀胱癌的TNM分期注意事项T分期TUR和双合诊：TUR时,要切到深肌层或膀胱周围脂肪组织，以识别膀胱癌的浸润深度。在男性，必须取前列腺尿道部活检；女性，膀胱颈部要取活检。此外，在经尿道膀胱癌电切前后，做双合诊识别有无可扪及的肿块，或了解肿瘤是否与骨盆壁固定。膀胱癌的TNM分期影像学：影像学检查的目的是识别局部肿瘤的范围，了解淋巴结和其他器官转移情况。如果考虑膀胱癌为浸润性癌，应该进行影像学检查。1）静脉法肾盂造影（IVP）：发现肾积水提示预后不良[25]。膀胱癌的TNM分期2)CT:CT检查不能准确地区分限于器官和膀胱外扩散的膀胱癌，CT发现和膀胱切除标本的符合率为65-80%[26,27]。3)核磁共振(MRI)MRI的诊断价值与CT相似，MRI不能识别膀胱周围脂肪的微小转移病变，分期误差约为30%[28，29]。膀胱癌的TNM分期2.N分期CT和MRI对淋巴结为转移的漏诊率高达70%[27，30,31]。三维MRI可能比较灵敏，但现有