宫颈癌HPV疫苗的研究进展20141208

宫颈癌HPV疫苗的研究进展青岛大学附属医院崔竹梅临床背景宫颈癌是常见妇科恶性肿瘤，严重威胁女性健康及生命。全球每年约9%的女性新发癌症病例为宫颈癌，其中80%发生于发展中国家，中国每年新发病例约13万例。宫颈癌的发病因素人乳头瘤病毒(HPV)感染是主要原因。相关危险因素：过早性生活、性生活不洁、早生育、多产密产、吸烟、饮食因素等。宫颈癌与HPV感染宫颈癌研究表明：高危型HPV的持续、慢性感染与宫颈癌发生密切相关，以HPV16/18型最常见。HPV是环状双链DNA病毒，呈无包膜的二十面体。至今已发现200余种不同亚型的HPV，约54种可能感染生殖道黏膜，其中15种致癌型HPV可在宫颈癌患者中查到。HPV感染HPV分类低危型：主要引起良性病变和非肿瘤性病变，常见为湿疣样病变，亚型为HPV6、8、11、40、42等。高危型：主要引起宫颈癌前病变和宫颈癌。亚型为16、18、31、33、51、58等。HPV感染特点年龄相关：各年龄阶段均发，高发年龄为15~25岁。大多为一过性：通常18个月内机体可自动清除，高危型HPV持续感染易引起癌变。可单一亚型或多重亚型感染：在中国HPV感染主要为16、18、52、58型。HPV致病机制抑制p53和Rb（抑癌基因）的表达E2基因的断裂缺失使E6和E7基因大量表达持续感染高危型HPV细胞周期调控紊乱，宫颈癌变发生致癌性HPV易感染宫颈管移行带上皮HPVDNA基因整合到宿主细胞宫颈癌HPV疫苗预防性疫苗（已上市）治疗性疫苗（临床前研究）HPV疫苗的研究历史德国楚尔·豪森（ZurHausen）最早提出HPV与宫颈癌关系的假设于，1983年首次从宫颈癌标本中分离出HPV16，于1984年成功克隆出HPV16、18基因。1981年，中国学者周健与伊恩•弗雷泽合作研发出VIP技术，为HPV疫苗开发打开了通路。2006年6月8日预防性HPV疫苗经美国FDA批准上市。楚尔·豪森2008年获得诺贝尔生理学或医学奖周健博士与伊恩·弗雷泽左：伊恩·弗雷泽右：周健预防性HPV疫苗的作用机制由于HPV的多样性，在体外培养困难以及潜在的致癌性等原因，不能采用HPV减毒疫苗或死疫苗，只能为基因工程疫苗。预防性HPV疫苗诱导机体产生抗HPV衣壳蛋白L1和L2的中和抗体，阻止病毒感染。HPV疫苗接种对象和年龄WHO推荐首要目标：9~12岁女孩，次要目标：13~26岁女性。美国免疫实施咨询委员会推荐首要目标：11~12岁女孩。主要在年轻女性感染HPV之前使用，感染后应用无明显疗效。上市HPV疫苗二价疫苗：Cervaix（GSK公司）“卉妍康”四价疫苗：Cardasil（Merck公司）“加卫苗”目前HPV疫苗在全球160余个国家上市Cervaix“卉妍康”分别含有HPV16、18的L1蛋白各20μg。肌肉注射，6个月内分3剂注射完毕，分别为第0、1、6个月。Cardasil“加卫苗”含有HPV6、11、16、18的L1蛋白，含量分别为20、40、40、20μg。肌肉注射，6个月内分3剂注射完毕，分别为第0、2、6个月。HPV疫苗有效期报道显示平均3.5~6年GSK、MERCK两家公司均计划在接种第三剂后随访14年，以评估疫苗的有效保护时间。HPV疫苗的不良反应常见不良反应：低血压、头痛、头晕、注射部位肿痛、关节痛、视力模糊等。严重不良反应：格林巴综合征（急性多发性神经根炎）、血栓栓塞、免疫系统病变、昏迷甚至死亡。加卫苗&卉妍康人类乳头瘤病毒引起99.7%的子宫颈癌。HPV共有120多种，当中可分为低危型或高危型HPV，低危型HPV可导致良性湿疣，高危型HPV可通过性接触传播至子宫颈，引起子宫颈细胞变化，最终导致癌症发生。幸好绝大部分HPV感染都会被身体自行消减，不会演变成子宫颈癌。研究发现七成的子宫颈癌是由HPV16、18导致的。而现时香港卫生署批准的两种预防子宫颈癌疫苗，能有效预防与HPV16、18有关的子宫颈癌，资料简介如下：香港防癌会预防子宫颈癌疫苗咨询卡加卫苗&卉妍康香港防癌会名称加卫苗卉妍康可预防的HPVHPV6、11、16、18HPV16、18适合接种的人士及可预防的疾病9~45岁女士可预防子宫颈癌、癌前病变及生殖器官湿疣；9~15岁男士：可预防生殖器官湿疣10~25岁女士：可预防子宫颈癌常见副作用注射位置红肿和痛，或有低烧、头痛或眩晕注射位置红肿和痛，或有低烧、头痛或眩晕接种方式及时间手臂肌肉注射，0、2、6个月，共3针手臂肌肉注射，0、1、6个月，共3针有效期5年以上5年以上价格（只供参考）每针约港币千余元每针约港币千余元注意怀孕期间避免接种怀孕期间避免接种预防子宫颈癌疫苗咨询卡预防性HPV疫苗在中国的现状二价及四价疫苗针对HPV16、18、6、11，但亚洲及中国患者以16、18、31、33、52、58亚型感染为主，覆盖面不够。费用：国外3剂约400美元，香港地区约3000港币，需综合考虑国情。预防性和治疗性HPV疫苗原理预防性HPV疫苗的作用机制治疗性HPV疫苗的作用机制治疗性HPV疫苗的分类载体疫苗：病毒载体、细菌载体疫苗肽类疫苗蛋白疫苗：嵌合蛋白、融合蛋白疫苗DNA疫苗细胞疫苗：DC疫苗、肿瘤细胞疫苗HPVE2疫苗：E2能够抑制E6、E7治疗性HPV疫苗的前景在临床前研究中获得令人鼓舞的结果，目前尚缺乏大规模临床研究治疗性疫苗机制复杂，可能会面临疫苗安全性、免疫系统的问题和挑战前景令人期待