ICH Q3a(R2)

ICHQ3a(R2)新原料药中的杂质ImpuritiesInNewDrugSubstances2015.1.23TheInternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICH)ICH是国际人用药注册技术协调会议，由美国、日本和欧盟的药品监督管理机构和行业协会组织发起的专门针对药品注册登记管理的国际性会议组织（类似WTO）。其成员有：监督管理机构的：EMEA–EuropeanUnionMHLW–JapanFDA–US制药行业组织的：EFPIA–EuropeJPMA–JapanPHRMA–US目的：在新药研究和生产期间防止复制以保证质量、安全和效能，目前制订了40多个规范性文件，提出技术和管理要求，指导人用药的登记注册。其中Q3就是ICH制订的关于人用药的注册要求中关于杂质的技术要求。ICH简介1.1适用范围适用于化学合成的新原料药（未在任何地区或成员国注册）。不适用于临床研究期间所用的新原料药。不涵盖生物／生物制品、肽、寡聚核苷酸。放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。对其杂质的含量和界定的申报提供指导。1.2对新原料药中的杂质从两个方面阐述化学方面杂质的分类、鉴定、检查方法等安全性方面杂质的界定2.杂质的分类2.1有机杂质：来源于生产过程或储存过程起始物副产物中间体降解产物试剂、配位体、催化剂通常是确定的或不确定的，挥发性的或不挥发性的2.2无机杂质：来源于生产过程试剂、配位体、催化剂重金属或其他残留金属无机盐其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）产生于生产过程，一般是已知的和确定的2.3残留溶剂：生产过程中使用的溶剂生产过程中，使用的，通常是已知的，包括毒性，容易控制。具体参见ICHQ3c这里的杂质不包括：（1）外源性污染物（不应该存在于新原料药中，可以用GMP来控制）；（2）多晶型；（3）对映体杂质。3.杂质的报告和控制说明3.1有机杂质对合成、精制、储存中最可能产生的杂质进行概述（杂质来源的分析）汇总实验结果，对比分析研制期间的批次和模拟上市的批次的杂质概况对大于鉴定阈值的实际存在的杂质进行结构鉴定对小于等于鉴定阈值的但可能产生毒性的杂质要求进行鉴定3.2无机杂质通常按药典或其他适当的方法来检测和定量即可催化剂对产品质量的影响应进行评估对无机杂质的检测应视工艺而定根据药典标准或已知的安全性数据来制定标准3.3溶剂对使用的任何溶剂进行定量分析。其限度应按照ICHQ3c和已知的安全性数据来制定。应特别注意对使用的有毒溶剂进行定量测定。具体实施按Q3c进行4.分析方法按照ICHQ2进行分析方法的验证。若研制期间和模拟上市产品的分析方法有不同，应讨论。分析方法的定量限度应不大于（≤）报告阈值。可用各种技术测定有机杂质的含量（对照品、自身对照、加校正因子的对照），只要应用了校正因子或测得的杂质量高于实际的杂质量，该方法仍是可行的。5.各批次产品杂质含量的报告1.所有批次产品（临床、安全性研究、稳定性试验、拟上市产品）的分析结果2.定量测定结果数字化3.所有大于报告阈值的任何杂质及总和，并附分析方法4.杂质含量低于1.0%，结果应报告至小数点后两位（如0.06%，0.13%），若大于或等于1.0%，结果报告至小数点后1位（如1.3%）5.各批次产品杂质含量的报告5.各杂质均应以编号或合适的描述表示（如保留时间）6.如果采用较高的报告阈值应充分论证7.所有大于报告阈值的杂质应进行累加，报告为“总杂质”8.若分析方法有变化，应重新论证9.提供有代表性的色谱图5.各批次产品杂质含量的报告10.保留从研制开始到模拟上市的所有批次的名单和分析记录，包括图谱。记录应包括：a.批号与批量b.生产日期c.生产地点d.生产工艺e.单个杂质的含量与总杂质含量f.批次的用途g.所采用分析方法的阐释6.规范中所列的杂质检查项目选择的原则：根据模拟上市生产的批次所发现的杂质来选择列入和不列入的理由建立认可的标准（安全、生产工艺和分析能力）应包括的项目：每种特定的已鉴定杂质每种特定的未鉴定的杂质任何不大于鉴定阈值认可标准的非特定杂质杂质总量残留溶剂无机杂质有机杂质7.杂质的界定从生物安全性来获得和评估某个或某些杂质的水平（安全阈值）对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新原料药，其中任何一个杂质的水平即被认为是已经通过了界定。对于是动物或人体的重要代谢物的那些杂质，也认为是已经通过了界定。7.杂质的界定被界定的杂质限量高于药物本身所含的杂质量。可以根据对先前的安全性研究中服用的实际杂质量的分析来判断其合理性。可获得的数据不能界定某一杂质拟定的认可标准，而且该限度超过了界定阈值时，则必须进行进一步研究。降低杂质含量使其低于阈值进一步提供安全性数据或文献资料增加安全性实验虽然研发的临床研究阶段不适用，在研究后期，任何含量大于鉴定阈值的新的杂质均需鉴定。同样，如果杂质量大于界定阈值，应考虑杂质的界定。界定某杂质的安全性评价研究应将含有一定代表量新杂质的新原料药与以前界定过的原料进行比较。也可考虑用已分离出来的杂质样本进行安全性研究。新杂质在新药研制过程中，由于合成路线、工艺优化或工艺放大等，可能出现确定或不确定的杂质。如果杂质含量超过阈值，则应按照安全性研究判断图（附件3）的要求进行研究。8.术语鉴定阈值：杂质应被鉴定的限度值。界定：是获得和评价一些数据的过程，这些数据用于建立安全的阈值（水平），单个的或一些已确定的杂质的含量在这个阈值下可以确保生物安全性。报告阈值：杂质应报告的限度，即Q2B中的“报告水平”。特定杂质：在新原料药规范（标准）中规定要检测并有特定的认可标准的杂质。它可以是已鉴定或未鉴定的杂质。非特定杂质：在新原料药规范（标准）中，其限度在总认可标准中控制而不单独控制的杂质。最大日剂量报告阈值鉴定阈值界定阈值2克/天0.05%0.10%或每天摄入1.0mg(取阈值低者)0.15%或每天摄入1.0mg(取阈值低者)2克/天0.03%0.05%0.05%附件1阈值应当对较高的报告阈值进行科学论证如果杂质具有特殊毒性，可以采用较低的阈值附件2申请表中鉴定或界定的报告杂质结果表“原始”结果（%）报告结果（%）报告阈值=0.05%计算的杂质每日总摄入量（TDI）（mg）（修约至mg)反应鉴定（大于阈值0.10%%？）界定（大于阈值0.15%？）0.044未报告0.2否否0.09630.100.5否否0.120.120.6是否0.16490.160.8是是例1：0.5g最大日剂量报告阈值＝0.05%鉴定阈值＝0.10%界定阈值＝0.15%“原始”结果（%）报告结果（%）报告阈值=0.05%计算的杂质每日总摄入量（TDI）（mg）（修约至mg)反应鉴定（大于阈值0.10%？）界定（大于每天0.1mg总摄入量的阈值？）0.0660.070.6否否0.1240.121.0是否0.1430.141.1是是例2：0.8g最大日剂量报告阈值＝0.05%鉴定阈值＝0.10%界定阈值＝1.0mg每天总摄入量盐酸多奈哌齐（安理申）“原始”结果（%）报告结果（%）报告阈值=？计算的杂质每日总摄入量（TDI）（mg）（修约至mg)反应鉴定界定0.017？？？？0.096？？？？0.121？？？？0.198？？？？Question：10mg最大日剂量报告阈值＝？鉴定阈值＝？界定阈值＝？盐酸多奈哌齐（安理申）“原始”结果（%）报告结果（%）报告阈值=？计算的杂质每日总摄入量（TDI）（mg）（修约至mg)反应鉴定界定0.017未报告0.002否否0.0860.090.009否否0.1210.120.012是否0.1980.200.02是是Question：10mg最大日剂量报告阈值＝0.05%鉴定阈值＝0.10%界定阈值＝0.15%附件3鉴定和界定判断图（旧）附件三鉴定和界定判断图