急性有机磷农药中毒规范化治疗及进展

1急性有机磷农药中毒规范诊治及其进展蚌埠市第三人民医院冯康2临床中毒学研究进展---AOPP基础研究印度Thirumalvalavan等报道对甲状腺功能的影响，60例中10例出现SickEuthyroidSyndrome即正常甲状腺病态综合征(T3下降，T4和TSH正常)，4例死亡。李海英等研究，AOPP患者心肌酶和TNF—а升高，升高程度与预后相关。3临床中毒学研究进展---AOPP基础研究涂艳阳等报道，血清TNF—а、转化生长因子—β1（TGF—β1）明显升高，随病情加重增加更明显，表明炎症介质和抗炎介质的过度释放及二者平衡失调是AOPP引发MODS重要发病机制之一。4临床中毒学研究进展---AOPP解毒剂Perera等在Trails发表可乐定二期临床试验：中等量（0.15-0.3mg静滴，后0.5mg于24h输完）是安全的,大剂量易致需要临床干预的低血压。Thunga等在第八届亚太医学毒理学大会报告解磷定持续静滴（500mg/h）病死率、住院天数、阿托品总量、IMS发生率明显好于间断治疗组（1.0g,q8h）5临床中毒学研究进展---AOPP洗胃多次洗胃、应用去甲肾上腺素、解磷定洗胃、同时合用纳洛酮、654-2，剖腹洗胃、服毒后12h洗胃等均可有益。广泛采用多次洗胃及延迟洗胃，尚无高水平的证据支持其临床效果。6临床中毒学研究进展---AOPP营养支持Moses等研究早期低热卡胃肠营养并不能改善AOPP患者各项指标，且有潜在延长住院时间的危险。AOPP患者早期胃肠营养的地位有待于进一步研究。7AOPP毒代动力学争议与注意解毒剂的应用时间？复能剂应用不能少于5～7天是合理的，一些品种甚至更长时间。前48h用足，血浆（清）胆碱酯酶活力多数情况下是可以作为调整依据的，据此调整复能剂的用量。8红细胞与血浆胆碱酯酶活力红细胞ChE活力（主要为AChE）约占全血ChE活力60-80%，血浆ChE活力（主要为BuChE）约占全血ChE活力40-20%受毒物能否进入中枢及蓄积影响，以及受抑后RBC-AChE与中枢AChE恢复半增期的巨大差别（RBC-AChE酶活力每天恢复约1%，中枢神经系统AChE重新合成半增期为5-7天）。因此用RBC-AChE抑制估计脑中AChE的抑制，往往偏高；用RBC-AChE恢复情况判断中枢AChE恢复，差距较大。9红细胞与血浆胆碱酯酶活力认为血浆ChE活性值离散，波动较大，受抑制程度与临床中毒程度不呈平行关系，不能反映临床病情的轻重程度，可以作为诊断的参考，不能作为中毒程度的分级依据全血、红细胞、血浆胆碱酯酶活力，哪一个更能代表神经突触ChE活力？恢复期胆碱酯酶活力与临床不符，多数存在复能剂用量偏少，疗程不足。10阿托品化反转当短时间内应用大量阿托品可不出现典型阿托品过量表现而直接呈现中枢抑制的表现，患者可出现瞳孔由大变小，皮粘膜由潮红转为黄白色，心率由快变慢等。11阿托品化的应用理解阿托品化应分阶段论，早期应坚持传统观点，复能剂应用足量后应坚持新近观点。儿童对阿托品敏感，12mg可以致死，应防止阿托品中毒。复能剂增强阿托品的效力12AOPP救治经验重用复能剂比重用阿托品安全，忽视阿托品的作用可造成灾难性后果，特别在中毒早期（24-48h内）。复能剂应用未达足量时盲目减少阿托品用量，可造成严重后果（MODS）；氯磷定用量要够、时间要长，足量应用后，要适当减少阿托品的用量。坚持重用复能剂辅以适量阿托品的原则，合理的通气支持，AOPP的呼吸衰竭已经不是其主要致死因素。中枢损害、心脏损害致心跳骤停，应引起重视。13县级占死因第2位，农村占首位AOPP占农药中毒80％－90％不少AOPP患者到达医院已失去抢救机会基层医疗单位缺乏规范诊疗抢救程序大医院少见，基层医院多见但缺乏技术全世界每年约AOPP200-300万我国农药中毒的现状14AOPP诊断与病情评估诊断（根据GB7794-87相关诊断标准）病史：明确的中毒病史症状：M样、N样和CNS症状实验室检查：AchE活力测定病情分级：轻、中、重三级每一级诊断必须包含：（1）临床症状（2）全血AchE活性程度15AOPP诊断与病情评估病情评估：一般情况下ChE活力与中毒程度相一致中毒早期，应以临床症状作为用药依据，抓住最佳抢救时间后续治疗中应以症状＋ChE活力评估病情最简便ChE快速测试需20min出结果胆碱能危象和急性肺水肿致严重酸中毒影响ChE测试结果16应用阿托品为主抢救AOPP技术胆碱酯酶复能剂临床应用欠规范阿托品缺乏抗N样受体和抗中枢治疗作用阿托品用量不易正确掌握，副作用大、病程长，护理繁琐、费用大，病死率高阿托品应用不当致死高达67.8％AOPP临床救治现状17AOPP传统疗法与新技术阿托品抢救治疗AOPP思维定势控制AOPP紧急状况忽视阿托品毒副作用对血液净化技术、肟类复能剂、安定等应用理解不到位对新药性能陌生不敢大胆应用担心AOPP急危状况不能控制将阿托品与长托宁混合应用而干扰新药临床性能观察18长托宁抢救AOPP技术是指以长托宁、氯解磷定为主治疗药物规范洗胃、血液灌流等技术呼吸道管理和基础生命支持改善和平衡内环境强调院前及院内急救措施19盐酸戊乙奎醚临床特点同时作用外周和中枢神经系统同时作用于M、N样受体对M受体亚型选择性治疗的安全性半衰期长，使临床用药、病情观察、护理更简便、易行长托宁取代阿托品的必然性20不同胆碱能受体阻滞剂作用特点阿托品山莨菪碱东莨菪碱长托宁外周M受体作用强中中偏强强外周N受体作用弱中弱中中枢M受体作用强弱最强强中枢N受体作用弱弱弱中M2、M4受体作用强中中偏强弱半衰期(h)3.750.42.910.34分子量694.84386.29438.32351.9221阿托品抗胆碱特点外周M受体有较强作用，对N受体无明显作用持续作用较短（T1/22h），必须频繁重复给药对M受体亚型无选择性作用，毒副作用较大222AOPP救治中反复大剂量给予阿托品的危害性反复大剂量阿托品ACh释放MChR胆碱能危象阿托品依赖AChE活力ACh累积AChE活力（磷酰化AChE）(底物抑制效应)反跳或死亡（类似有机磷农药中毒症状）剂量效应0盐酸戊乙奎醚和阿托品的量效关系示意图盐酸戊乙奎醚阿托品24有机磷中毒长托宁救治特点保留M2负反馈作用控制受体上调防止反跳发生利于AchE的复能症状和体征好转快减少乙酰胆碱释放量不影响心率225有机磷中毒救治特点N受体阻断作用阻断中枢及外周N1受体快速消除烟碱样作用快速消除中毒应激症状防止中间综合征(肌无力综合征)防止N2受体麻痹OHCH2NCO**226保证呼吸系统正常功能兴奋呼吸中枢减轻SIRS对抗各种呼吸抑制通畅气道、保证供氧防止气道阻塞、保证通气防止各种因素呼吸系统影响减少呼吸道分泌物解除呼吸道痉挛防止肺水肿227保证循环系统的正常对心率影响小平衡植物神经稳定心率，不增加心肌氧耗保证大循环稳定，保持血压平稳稳定循环、血流动力学减轻肺损提高顺应性维持小循环稳定，保证肺循环减轻SCLS、改善微循环调控炎症因子、防止SIRS228神经节阻断及调节作用抑制应激自主（植物）神经系统运动神经系统肾上腺髓质交感神经交感神经副交感神经N1乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱N1肾上腺髓质N1释放儿茶酚胺类：肾上腺素及去甲肾上腺素入血肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素能受体乙酰胆碱胆碱能受体M2乙酰胆碱N2保留M2+阻断N1M2M229长托宁应用原则及注意事项用药原则：尽早足量，快速达到长托宁化长托宁(首次)：轻度中毒1mgim中度中毒2mgim重度中毒3mgim中重度中毒者力争在第三次给药达到足早，按每30-40min观察给药，也就是在1.5-2h给到足量30长托宁应用注意事项观察中应用，应用中观察心率明显加快或瞳孔明显散大者注意减量观察常规剂量症状改善不明显者，密切观察三干（舌干、前胸后背、肺部罗音），直到达到长托宁化31阿托品化与“长托宁化”概念阿托品化：主要包括瞳孔扩大、颜面潮红、皮肤无汗、口干、肺部罗音消失、心率增快等，国外将肠鸣音作为阿托品用量评价指标之一长托宁化：肺部罗音消失、皮肤干燥、口干区别点：瞳孔扩大、心率增快不作为长托宁化指标32长托宁化后药物应用轻度中毒：1mg.q8-12h.im中度中毒：1mg.q6-8h.im重度中毒：1mg.q4-8h.im药物减量：出现明显烦躁不安时可渐延长给药时间停药指标：血ChE＞70％并维持1天，停药观察33长托宁化后药物应用重现胆碱能危象，立即肌注长托宁1－2mg，详观病情，症状改善不明显再追加1－2mg治疗中全程监测血AchE治疗后前2天保持患者轻度烦躁是比较安全的34长托宁化后药物应用应用长托宁过程中，其用量及用药频度与ChE复能剂使用方法密切相关，也与血液灌流等相关牢固树立长托宁治标和AchE复能剂治本作用，掌握两者用量之间的相关性和时效性35已用阿托品治疗后的长托宁应用仔细观察阿托品化指标未达阿托品化者立即长托宁1－2mg.im，已达阿托品化者0.5－1mg.im。密切观察长托宁化指标阿托品中毒患者应密切观察病情，必要时给予血液灌流，待中毒症状缓解后再给长托宁36常用肟类重活化剂性能比较药物名称碘解磷定氯磷定双复磷双解磷分子量264.1172.6359.244.6含肟量（%）51.979.580.064.0毒性(小鼠LD50ip,mg/kg)179±59116±11129±1072±7水中溶解度（%）5502533给药方法静注静注、肌注静注、肌注静注、肌注透过血脑屏障不易不易部分不易血中半衰期（min）54.061.8108.6126.4重活化作用弱较强强强阿托品样作用弱弱较弱较弱副作用中轻中重37复能剂过去应用观点以碘解磷定居多中毒48h之内用，超过时间酶老化，不再用应用剂量偏小而不规范氧化乐果、乐果、敌敌畏效不佳，不主张用38复能剂目前应用观点氯磷定效果好，应用方便不限制中毒48h之内应用。ChE正常后维持小剂量2-3天不易发生反跳提倡大剂量氯磷定早期、规范应用，负荷量之后维持用药，达有效血药浓度4μg/ml不因农药种类忽视复能剂应用：敌敌畏、乐果中毒也强调应用39中毒酶重活化难易程度易重活化类治螟磷、二秦农和氧化乐果等中等重活化类甲拌磷、敌敌畏、甲胺磷和久效磷等难重活化类敌百虫、乐果、对硫磷和双硫磷等40有机磷农药中毒酶半老化期(h)中毒后应用重活化剂时间乐果0.5对硫磷14.0敌百虫2.2氧化乐果15.6双硫磷3.0甲拌磷19.9敌敌畏5.5治螟磷28.0久效磷5.8二秦农41.341一般肌注或静注首次给药禁静滴42氯解磷定应用问题应用原则：早期、快速、足量首次应用：轻度中毒1.0g,im中、重度中毒静脉1.0－2.0g43早期用药目的是抢在“时间窗”内给药（48h），2h内为给药的“黄金时间”中毒时间短，中毒酶能快速恢复，且直接与毒物磷酰基结合变为无毒产物排出，还减少有机磷在肝胆、脂肪库等滞留，早期预防呼吸肌病发生*华晨，余世金，刘厉军·急性有机磷中毒时胆碱酯酶复能剂应用时间的探讨，苏州大学学报(医学版)，2002，22(1)：97-9844首次足量给药首次用量、用法是否合理直接关系到病人生死首次负荷量给药法，即给血有效药浓度（4μg/ml）2倍剂量（10mg/kg）使血浓度升高（7-14μg/ml），半衰期延长，肾清除率下降。研究表明，如此高血药浓度是安全、有效的用法首剂量应据病人中毒程度，体表面积估计，亦需结合使用药物、病人基础条件如肾功能等不同而考虑用量差异，不可一概而论，盲目加大剂量也无必要45给药间隔间隔时间：一般为一个半衰期，最长不超过2h为宜，以300-500mg/h输入分次连续用药总量不超10-12g/d，据病情调整间隔及每次量，中-重症患者延时应用ChE复能剂5-7天。但用量小，一般4-6g/d即可。