肾脏病高血压的治疗

肾脏病高血压的治疗CV-1006-PL-0066西安交通大学第一附属医院冯学亮内容提要肾实质性高血压肾血管性高血压透析高血压肾移植高血压小结慢性肾脏病（CKD）是世界性的公共健康问题美国国家健康和营养调查Ⅲ（NHANESⅢ）数据显示：20岁以上普通人群11％患有CKD我国资料显示：18岁以上人群中CKD患病率为10.1%～13.5％背景AmJNephrol2008;28:1-7AmJKidneyDis2003;41:1-12NephrolDialTransplant2009;24:2117-2123高血压是我国CKD患者的主要病因武晓春，等.中华医学杂志2007;87(38):2672-711.64%45.06%4.39%3.13%1.11%1.21%1.11%高血压是导致肾脏功能恶化的主要因素血压升高肾动脉痉挛，血流量降低肾小球动脉硬化，表现为轻中度肾缺血缺血直接导致肾小球和肾小管功能的损害，最终出现肾功能衰竭缺血激活局部RAS系统，引起肾单位内高灌注，导致肾小球系膜细胞增殖，纤粘连蛋白(FN)，层粘l连蛋白(LN)等合成，使细胞外基质增加肾脏疾病付治卿,等.临床荟萃2004,19(8):469-471BakrisGL,etal.ClinJAmSocNephrol2009,4:517-519因此，降压治疗成为处理各种形式的慢性肾脏疾病的最重要的干预措施高血压和肾病共同推进CVD的发生及发展E.Erdmann/InternationalJournalofCardiology2006,107:147-153生活方式：饮食、欠缺锻炼、吸烟、传染性疾病代谢综合征：高血压、中心性肥胖、糖尿病、血脂异常、胰岛素抵抗↓肾单位数量炎症氧化应激↓肾单位功能微量白蛋白尿大量白蛋白尿终末期肾病↑心血管事件发生率和死亡率内皮功能紊乱慢性肾脏病高血压的发生率疾病类型高血压发生率(%)肾小球疾病75-80局灶性肾小球疾病50-60膜增殖性肾小球肾炎65-70糖尿病肾病65-70膜性肾病40-50系膜增生性肾炎35-40IgA肾病30微小病变25-30多囊肾病60慢性间质性肾炎35发病机制容量增加RAAS系统活性增加交感神经系统兴奋性增高血管活性物质改变高血压与CKD高血压是CKD最常见症状之一，CKD3～5期患者50%～75%患有高血压高血压是加重肾损害、导致心脑血管事件发生的主要原因控制血压在目标值尤为重要高血压肾实质高血压降压目标值“肾脏病改变饮食研究”（MDRD）美国1994～1997尿蛋白≥1克/日时，平均动脉压(MAP)应控制达92mmHg（125/75mmHg）以下；尿蛋白1克/日时，MAP应控制达97mmHg（130/80mmHg）以下。其中收缩压（及脉压）降低更重要。对并发冠心病的肾实质性高血压患者安全否？对并发脑卒中的肾实质性高血压患者安全否？肾实质高血压降压药物选择要能有效降低血压！常首选长效降压药常需多种降压药配伍应用——如果不能将血压降达目标值，即不能有效保护靶器官肾实质高血压降压药物选择要能最有效地保护肾脏！血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB)钙通道阻滞剂（CCB）其它降血压药物ARB+ACEI？更全面阻断RAS系统优化联合治疗策略的探讨肾性高血压联合治疗策略的选择RASI+利尿剂CCB+RASI？降压的基础上，更关注直接影响肾脏病变的中心动脉功能CCB与RASI联合使用目前常用的联合方案单药均具有良好的降压效果对于合并蛋白尿、心血管疾病、糖尿病等高风险人群具有特别的益处高血压=外周血管收缩CCB外周血管舒张引起血压下降醛固酮水平增高AngⅡ增高血压下降刺激压力感受器激活RAAS和SNSACEI/ARB外周血管阻力降低=联合用药有效降低血压抑制外周血管平滑肌收缩CCB与RASI联合作用互补JHumHypertens2002;16:75-78AmJHypertens2004;17:793-801波依定®联合ACEI用药对肾脏保护作用更好158例血压未控制的非糖尿病肾病患者在接受利尿剂和β阻滞剂治疗的基础上，随机接受非洛地平2.5-20mg、雷米普利2.5-20mg或两药剂量减半联合治疗治疗2年，联合治疗组肾小球滤过率降低3.2ml/min/y，降低幅度小于雷米普利单药组的4.7ml/min/y和非洛地平单药组的4.8ml/min/yHansHerlitz,etal.NephroDialTransplant2001;16:2158-65波依定联合ACEI较ACEI剂量加倍，降压效果更好217例高血压患者随机接受依那普利5mg和非洛地平缓释片5mg联合治疗或依那普利10mg单药治疗6周联合治疗组SBP/DBP与基线相比，降低14.2/10.6mmHg，显著优于依那普利单药治疗组的9.6/7.4mmHgElliottWJ,etal.AmJHypertens1999;12:691-6HOT研究——迄今世界上规模最大的高血压研究之一研究入选了26个国家的18,790名患者，平均随访3.8年通过以波依定®(非洛地平)5mg为起始剂量的五步法联合降压治疗方案将血压降至理想水平的临床研究五步法血压控制方案：第1步第2步第3步第4步第5步波依定®5mg波依定®5mg+低剂量阻滞剂/ACEI波依定®10mg+低剂量阻滞剂/ACEI波依定®10mg+高剂量(加倍)阻滞剂/ACEI波依定®10mg+高剂量(加倍)阻滞剂/ACEI+氢氯噻嗪治疗2周后未达随机分组的目标血压治疗2周后未达随机分组的目标血压治疗2周后未达随机分组的目标血压治疗2周后未达随机分组的目标血压HanssonL,ZanchettiA,CarruthersSG,etal.Lancet1998;351:1755-1762HOT研究：基线时肾功能不同患者的特征RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25随机化时根据血肌酐水平划分的患者特征特征血清肌酐水平≤1.5mg/dl(n=18127)1.5mg/dl(n=470)P值男性/女性52/4874/260.0001平均年龄(岁)61.4(7.5)64.4(7.9)0.0001收缩压(mmHg)169.6(14.1)171.4(16.0)0.008舒张压(mmHg)105.4(3.4)105.4(3.4)NS血清肌酐mol/Lmg/L87(17)173(64)0.00010.98(0.19)1.96(0.73)0.0001血胆固醇(mmol/L)6.1(1.1)6.0(1.1)NS之前MI病史(%)1.44.30.0001之前卒中病史(%)1.14.30.0001之前其他CHD病史(%)5.96.8NS糖尿病(%)7.910.60.048吸烟(%)15.916.8NSHOT研究：波依定®对于肾脏疾病合并高血压患者有效降压RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25HOT研究：以波依定为基础联合治疗肾脏损害合并高血压患者有效降压RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25HOT研究：波依定®对肾功能无不良影响2008年最新研究的启示---ONTARGETONTARGET研究ONgoingTelmisartanAloneandincombinationwithRamiprilGlobalEndpointTrial(替米沙坦+雷米普利vs替米沙坦/雷米普利)Lancet2008,372:547-53对eGFR的影响Lancet2008,372:547-53首要肾脏终点Lancet2008,372:547-53结论对于高血压风险患者来讲，替米沙坦与雷米普利单用对主要肾脏后果的影响相似;替米沙坦+雷米普利比单药更大程度降低蛋白尿，但加重了主要肾脏后果Lancet2008,372:547-53专家观点：2009年2月FranzH.Messerli教授目前的临床研究结果和安全数据打碎了双重RAAS阻断对高血压，肾脏保护，和心衰治疗的光环。ACEI+ARB不应该再被应用于临床实践，除非有相反的证据出现ONTARGET研究的主要内容对比T(Temisartan)vsR(Ramipril)对比T＋RvsR方法：noninferiorityComparison对象：严重（心血管病变的）病人观察：Endpoints（Composite,CVDetc)结果：–T和R有一样效果，但T的耐受性、依从性更好；–T+R比T或R更明显降压结果；–T+R更多与血压降低有关的副作用–T+R有更多导致需要急性透析的情况ONTARGET至主要结果的时间YearsofFollow-upCumulativeHazardRates0.00.050.100.150.200.2501234RamiprilTel.&Ram.#atRiskYr1Yr2Yr3Yr4Yr4.5R857682147832747270934562T&R850281337738737570224467累积风险率随访年数永久性终止试验用药的原因RN=8576R+TN=8502R+Tvs.RRRP低血压1494052.740.0001晕厥15291.950.032咳嗽3593921.100.176腹泻12393.280.0001水肿25180.730.30肾脏损害59931.590.0047所有停药209824921.200.0001ONTARGET的研究对象不是肾脏病ONTARGET:–伴有严重心血管病变的病例•全身血管病变可以造成血管调节功能障碍，以至血流动力学调节不良•心脏功能不良可能导致肾脏灌注不良COORPORATE：–IgAN–大多有明显蛋白尿–心血管病变相当较轻，当血压变化时肾脏灌注能由全身血流动力学改变而调节研究对象中有大量严重心血管病变RamiprilTelmisartanCombinationN857685428502Age66.466.466.5%females27.226.326.5%CAD74.474.574.7%Stroke/TIA21.020.620.9%Diabetes36.738.037.9BP141.8/82.1141.7/82.1141.9/82.1Statins61.062.061.8Antiplatelet80.581.181.1-blocker56.556.957.4ACEIARB应用后肾脏血流动力学改变血压下降出球小动脉扩张（+++）入球小动脉扩张（NO，小管、小球反馈，肌原性调节）ONTARGET中的肾衰慢性肾衰在三组中无差异急性肾衰在联合应用组中较单用为多实际ARF病例很少事实上，T+R组比R组降蛋白尿要明显！CKD时联合使用ACEI与ARB的理论基础阻断ARBPepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.肽链内切酶血管舒张抗增殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体AT1受体血管紧张素原肾素AngIAngIIAT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管舒张抗增殖凋亡血管完整性PAI-1？血管舒张一氧化氮前列腺素EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BKB2受体ACEACEACEI抑制抑制联合方案：从ESC/ESH2003到ESC/ESH2007高血压治疗人类已经战胜的挑战：目标降压值、优化联合治疗ESH/ESC2003和2007高血压指南对高血压联合治疗推荐药物的变化CCB药物基础地位未有动摇钙拮抗剂噻嗪类利尿剂β阻滞剂ACEIα阻滞剂ARB钙拮抗剂ACEIα阻滞剂ARB噻嗪类利尿剂β阻滞剂JournalofHypertension2003,21:1011-1053JournalofHypertension2007,25:1105-1187ESC/ESH2